Bendamustin und Rituximab, gefolgt von 90-Yttrium (Y) Ibritumomab Tiuxetan für unbehandeltes follikuläres Lymphom (Fol-BRITe)

LERNZIELE

Primäres Ziel

- Zur Bestimmung der Rate des vollständigen Ansprechens (CR) und der Rate des Gesamtansprechens (OR) [CR + partielles Ansprechen (PR)-Rate] auf eine Behandlung mit Bendamustin und Rituximab (B-R), gefolgt von einer Radioimmuntherapie (RIT) mit 90-Yttrium (Y ) Ibritumomab-Tiuxetan bei Patienten mit unbehandeltem follikulärem Lymphom.

Sekundäre Ziele

• Charakterisierung des Sicherheitsprofils von Bendamustin und Rituximab, gefolgt von 90-Yttrium(Y)-Ibritumomab-Tiuxetan bei Patienten mit unbehandeltem follikulärem Lymphom
• Bestimmung der CR- und OR-Rate nach B-R
• Um die CR- und OR-Rate nach 90-Yttrium(Y)-Ibritumomab-Tiuxetan zu bestimmen, speziell die Umwandlungen von PR zu CR
• Zur Bestimmung des progressionsfreien Überlebens (PFS)
• Um die Zeit bis zur nächsten Behandlung zu bestimmen

Erkundungsziele

• Zur Bestimmung der molekularen Reaktion nach B-R, bestimmt durch qualitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) von BCL2 aus Blut- und Knochenmarkuntersuchung (erforderlich nach B-R)
• Bestimmung des molekularen Ansprechens nach 90-Yttrium(Y)-Ibritumomab-Tiuxetan-Radioimmuntherapie anhand von Blut- und Knochenmarkuntersuchungen (erforderlich nach RIT)

HINTERGRUND

Follikuläres Lymphom

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) umfassen eine Gruppe von Malignomen von Lymphozyten, die sich in ihrem histologischen Erscheinungsbild, ihrer Aggressivität und ihrem Ansprechen auf eine Therapie unterscheiden.

Nach Angaben der American Cancer Society ist NHL mit mehr als 50.000 Neuerkrankungen pro Jahr die sechsthäufigste Krebsart. Das follikuläre Lymphom (FL) ist die zweithäufigste Art von NHL und macht etwa 20 % der neu diagnostizierten NHL aus. FL gilt als indolentes, aber unheilbares Lymphom. Die Ziele der Therapie bestehen darin, symptomatische Erkrankungen im fortgeschrittenen Stadium zu behandeln, um eine maximale Reaktion bei minimaler Toxizität zu induzieren. Die optimale Behandlung des follikulären Lymphoms (FL) im fortgeschrittenen Stadium muss noch bestimmt werden. Die Kombinationschemotherapie ist die Standardoption für die Behandlung dieser Krankheit an vorderster Front, und das Alkylierungsmittel Cyclophosphamid war ein gemeinsames Rückgrat in diesen Kombinationen. Die häufigsten Behandlungen für FL in den Vereinigten Staaten sind Rituximab-Kombinationen mit Chemotherapie wie Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (R-CVP) und Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP). Die NCCN-Richtlinien umfassen auch Fludarabin-basierte Therapien und Radioimmuntherapie.

Mit der Hinzufügung einer Immuntherapie (Rituximab) zur Chemotherapie haben sich die allgemeinen und vollständigen Ansprechraten verbessert.1-6 Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass das Gesamtüberleben verbessert werden kann.

Die Radioimmuntherapie (RIT) ist auch als Salvage-Therapie für indolentes Lymphom und transformiertes Lymphom wirksam.7-9 In der Erstlinientherapie kann RIT nach einer Chemotherapie die CR-Rate und PFS erhöhen.10-12

Gründe für die Kombination von Bendamustin und Rituximab mit Konsolidierung von 90-Yttrium(Y)-Ibritumomab-Tiuxetan

Wie oben erwähnt, scheint die Kombination aus Bendamustin plus Rituximab (B-R) R-CHOP als Erstlinienbehandlung von indolenten Lymphomen, einschließlich follikulären und Mantelzell-Lymphomen, nicht unterlegen zu sein, während sie ein besseres Verträglichkeitsprofil wie weniger Alopezie und zeigt möglicherweise weniger Kardiotoxizität, was es zu einer rationalen Wahl für die Erstlinienbehandlung von FL.17 macht Wenn sie nach einer Chemotherapie verabreicht wird, kann eine Radioimmuntherapie ein partielles Ansprechen in ein vollständiges Ansprechen umwandeln und das PFS verlängern. Die Studie Follikuläres Lymphom Ibritumomab Tiuxetan (FIT) zur Konsolidierung von Yttrium-90-Ibritumomab Tiuxetan im Vergleich zu keiner zusätzlichen Therapie nach erster Remission bei fortgeschrittenem follikulärem Lymphom zeigte eine Verlängerung des PFS (36 gegenüber 13 Monaten) im RIT-Arm.12 Das PFS war unabhängig von PR oder CR nach der Erstlinientherapie verlängert. Die primäre Behandlung umfasste CVP, CHOP, auf Fludarabin basierende und Chlorambucil, wobei die Minderheit der Patienten Rituximab erhielt. Die Ergebnisse zeigten auch, dass RIT 77 % der Patienten von PR zu CR/unbestätigter CR (CRu) konvertierte.

Eine verkürzte Behandlung mit CHOP-R, gefolgt von RIT, hat sich bei Patienten mit follikulärem Lymphom in einer kürzlich berichteten Phase-II-Studie als vielversprechend erwiesen.11 Von den 60 Patienten, die an dieser Studie teilnahmen, schlossen 55 Patienten alle Protokolltherapien ab. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 19,7 Monate (Bereich: 0,26-35,9 Monate). Für die Intent-to-treat-Analyse betrug die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) nach CHOP-R, wie durch CT- und PET-Bildgebung beurteilt, 40 % bzw. 46 %. Nach RIT verbesserte sich die CR-Rate, wie durch CT- und PET-Bildgebung beurteilt, auf 82 % bzw. 89 %.

In dieser aktuellen Studie schlagen wir eine Erstlinienbehandlung für unbehandeltes FL mit Bendamustin und Rituximab (B-R) vor (Bendamustin 90 mg/m2 an den Tagen 1 und 2 und Rituximab 375 mg/m2 an Tag 1 eines 28-tägigen [+2 Tage] Zyklus) x 4 Zyklen gefolgt von RIT; Zevalin (ehemals Biogen Idec/Cell Therapeutics, jetzt Spectrum).

Der Vorteil dieser Behandlung besteht darin, dass B-R ein besseres Nebenwirkungsprofil hat, einschließlich deutlich weniger Alopezie und weniger infektiösen Komplikationen. Derzeit ist Bendamustin nicht von der FDA für die Erstlinientherapie des follikulären Lymphoms zugelassen. Die 90-Yttrium(Y)-Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin)-Radioimmuntherapie ist von der FDA für Patienten mit zuvor unbehandeltem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) zugelassen, die ein teilweises oder vollständiges Ansprechen auf eine Erstlinien-Chemotherapie erreichen. Es gibt Hinweise darauf, dass die Konsolidierung mit RIT zu einem längeren PFS führt. Da diese spezifische Kombination nicht in der Erstlinienbehandlung von FL verwendet wurde, rechtfertigt sie eine Untersuchung in der aktuellen Studie.

Diese Studie wird mit der Etablierung eines Behandlungsstandards für die Erstlinienbehandlung des follikulären Lymphoms beginnen. Wir gehen davon aus, dass Bendamustin plus Rituximab, gefolgt von RIT, zu den höchsten CR-Raten beitragen wird, die bei follikulärem Lymphom mit relativ geringer Toxizität beobachtet werden. Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie würden wir anstreben, eine größere Studie für follikuläres Lymphom in einer kooperativen Gruppenumgebung zu eröffnen, d.h. CALGB.

Hintergrund der korrelativen Studien

Die BCL2-Gen-Jh-Umlagerung ist die häufigste Anomalie bei FL t(14;18). Dies kann durch verschiedene PCR-Techniken beurteilt werden.18,19

Patienten können zu Studienbeginn und nach der Therapie auf diese molekulare Anomalie in ihrem Knochenmark untersucht werden. Beispielsweise wurden Patienten in einer ähnlichen Studie der Southwest Oncology Group mit Chemotherapie gefolgt von Radioimmuntherapie mit Tositumomab/Iod I-131 Tositumomab (Bexxar) bei follikulärem Lymphom aufgefordert, sich bei Studienbeginn, 4 Wochen nach dem sechsten CHOP-Zyklus, einer fortlaufenden Knochenmarkpunktion zu unterziehen (kurz vor Tositumomab/Iod I-131 Tositumomab) und nach Tositumomab/Iod I-131 Tositumomab für PCR-Tests.20 Die mononukleäre Zellfraktion wurde aus Markaspiraten durch Ficoll-Hypaque-Sedimentation isoliert und für die nachfolgende Chargenanalyse unter Verwendung eines Double-Nested-PCR-Assays kryokonserviert, um die Hauptbruchpunktregion und die Nebenclusterregion des BCL2-Gens nachzuweisen. Die Proben wurden zunächst anhand der Fragmentgröße unter Verwendung von Ethidiumbromid-Gelelektrophorese des PCR-Produkts analysiert und dann zur Bestätigung der Identität der BCL2-Translokation durch Southern-Blotting auf Nitrozellulosemembranen übertragen. Die Angemessenheit der Proben wurde unter Verwendung von Beta-Globin als positives Kontrollgen für die Haushaltsführung nachgewiesen. Es wurde davon ausgegangen, dass Patienten eine molekulare Remission erreicht hatten, wenn ihre Knochenmarkprobe bei Eintritt in die Studie eine nachweisbare t(14;18)-Translokation enthielt, die nach der Protokollbehandlung nicht mehr nachweisbar war.