Bendamustine en Rituximab gevolgd door 90-yttrium (Y) Ibritumomab Tiuxetan voor onbehandeld folliculair lymfoom (Fol-BRITe)

STUDIE DOELSTELLINGEN

Hoofddoel

- Om het volledige responspercentage (CR) en het algehele responspercentage (OR) [CR + partiële responspercentage (PR)] te bepalen op een regime van bendamustine en rituximab (B-R), gevolgd door radio-immunotherapie (RIT) met 90-yttrium(Y ) ibritumomabtiuxetan bij proefpersonen met onbehandeld folliculair lymfoom.

Secundaire doelstellingen

• Karakteriseren van het veiligheidsprofiel van bendamustine en rituximab gevolgd door 90-yttrium(Y) ibritumomabtiuxetan bij proefpersonen met onbehandeld folliculair lymfoom
• Om het CR- en OR-percentage na B-R te bepalen
• Om het CR- en OK-percentage te bepalen na 90-yttrium(Y) ibritumomabtiuxetan, met name de conversies van PR naar CR
• Om de progressievrije overleving (PFS) te bepalen
• Om de tijd tot de volgende behandeling te bepalen

Verkennende doelstellingen

• Om de moleculaire respons na B-R te bepalen zoals bepaald door kwalitatieve polymerasekettingreactie (PCR) van BCL2 uit bloed- en beenmergonderzoek (vereist na B-R)
• Om de moleculaire respons te bepalen na radio-immunotherapie met 90-yttrium(Y) ibritumomabtiuxetan op basis van bloed- en beenmergonderzoek (vereist na RIT)

ACHTERGROND

Folliculair lymfoom

Non-Hodgkin-lymfomen (NHL) omvatten een groep maligniteiten van lymfocyten die variëren in hun histologische uiterlijk, agressiviteit en reactie op therapie.

Volgens de American Cancer Society is NHL de zesde meest voorkomende vorm van kanker, met meer dan 50.000 nieuwe gevallen per jaar. Folliculair lymfoom (FL) is het op een na meest voorkomende type NHL en vertegenwoordigt ongeveer 20% van de nieuw gediagnosticeerde NHL. FL wordt beschouwd als een traag, maar ongeneeslijk lymfoom. Het doel van de therapie is om symptomatische ziekte in een gevorderd stadium te behandelen om een ​​maximale respons met minimale toxiciteit te induceren. De optimale behandeling van folliculair lymfoom (FL) in een gevorderd stadium moet nog worden bepaald. Combinatiechemotherapie is de standaard eerstelijnsbehandelingsoptie voor deze ziekte en de alkylerende stof cyclofosfamide is een gemeenschappelijke ruggengraat in deze combinaties. De meest gebruikelijke behandelingen voor FL in de Verenigde Staten zijn rituximab-combinaties met chemotherapie zoals cyclofosfamide, vincristine en prednison (R-CVP) en cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison (R-CHOP). De NCCN-richtlijnen omvatten ook op fludarabine gebaseerde regimes en radio-immunotherapie.

Met de toevoeging van immunotherapie (rituximab) aan chemotherapie zijn de algehele en volledige responspercentages verbeterd.1-6 Bovendien is er suggestief bewijs dat de algehele overleving kan worden verbeterd.

Radio-immunotherapie (RIT) is ook effectief als salvage-therapie voor indolent lymfoom en getransformeerd lymfoom.7-9 In de eerstelijnssetting kan RIT na chemotherapie het CR-percentage en de PFS.10-12 verhogen

Rationale van het combineren van bendamustine en rituximab met consolidatie 90-yttrium(Y) ibritumomabtiuxetan

Zoals hierboven vermeld, lijkt de combinatie van bendamustine plus rituximab (B-R) niet-inferieur te zijn aan R-CHOP als eerstelijnsbehandeling van indolente lymfomen, waaronder folliculaire en mantelcellymfomen, terwijl het een beter verdraagbaarheidsprofiel vertoont, zoals minder alopecia, en potentieel minder cardiotoxiciteit, waardoor het een rationele keuze is voor eerstelijnsbehandeling van FL.17 Bij toediening na chemotherapie kan radio-immunotherapie gedeeltelijke reacties omzetten in volledige reacties en de PFS verlengen. De folliculair lymfoom Ibritumomab tiuxetan (FIT) studie van consolidatie Yttrium-90-Ibritumomab tiuxetan versus geen aanvullende therapie na eerste remissie van gevorderd folliculair lymfoom toonde een verlenging van PFS (36 versus 13 maanden) in de RIT-arm.12 De PFS was verlengd ongeacht PR of CR na eerstelijnstherapie. De primaire behandeling omvatte CVP, CHOP, op basis van fludarabine en chloorambucil, waarbij de minderheid van de patiënten rituximab kreeg. De resultaten toonden ook aan dat RIT 77% van de patiënten converteerde van PR naar CR/onbevestigde CR (CRu).

Een verkorte kuur van CHOP-R gevolgd door RIT is veelbelovend gebleken bij patiënten met folliculair lymfoom in een onlangs gerapporteerde fase II-studie.11 Van de 60 patiënten die deelnamen aan deze studie voltooiden 55 patiënten alle protocoltherapie. De mediane follow-up was 19,7 maanden (bereik: 0,26-35,9 maanden). Voor intent-to-treat-analyse was het percentage complete respons (CR) na CHOP-R, zoals beoordeeld met CT- en PET-beeldvorming, respectievelijk 40% en 46%. Na RIT verbeterde het CR-percentage, zoals beoordeeld door CT- en PET-beeldvorming, tot respectievelijk 82% en 89%.

In deze huidige studie stellen we een eerstelijnsregime voor voor onbehandelde FL met behulp van bendamustine en rituximab (B-R) (bendamustine 90 mg/m2 op dag 1 en 2 en Rituximab 375 mg/m2 op dag 1 van een 28-daagse [+2 dagen] cyclus) x 4 cycli gevolgd door RIT; Zevalin (voorheen Biogen Idec/Cell Therapeutics, nu Spectrum).

Het voordeel van deze behandeling is dat B-R een beter bijwerkingenprofiel heeft, waaronder aanzienlijk minder alopecia en minder infectieuze complicaties. Momenteel is bendamustine niet door de FDA goedgekeurd voor eerstelijnstherapie voor folliculair lymfoom. 90-yttrium(Y) ibritumomabtiuxetan (Zevalin) radio-immunotherapie is door de FDA goedgekeurd voor patiënten met niet eerder behandeld folliculair non-Hodgkin-lymfoom (NHL), die een gedeeltelijke of volledige respons bereiken op eerstelijns chemotherapie. Er zijn aanwijzingen dat consolidatie met RIT leidt tot een langere PFS. Aangezien deze specifieke combinatie niet is gebruikt bij de eerstelijnsbehandeling van FL, verdient dit onderzoek in de huidige studie.

Deze proef zal beginnen met het vaststellen van een zorgstandaard voor de eerstelijnsbehandeling van folliculair lymfoom. Onze hypothese is dat bendamustine plus rituximab gevolgd door RIT zal bijdragen tot een van de hoogste CR-percentages die worden gezien bij folliculair lymfoom met relatief lage toxiciteit. Op basis van de resultaten van deze studie zouden we ernaar streven een grotere studie voor folliculair lymfoom te openen in een coöperatieve groepssetting, d.w.z. KALGB.

Correlatieve Studies Achtergrond

De herschikking van het BCL2-gen-Jh is de meest voorkomende afwijking in FL t(14;18). Dit kan met verschillende PCR-technieken worden beoordeeld.18,19

Patiënten kunnen bij baseline en na de therapie worden beoordeeld op deze moleculaire afwijking in hun beenmerg. In een vergelijkbaar onderzoek van de Southwest Oncology Group naar chemotherapie gevolgd door radio-immunotherapie met tositumomab/jodium I-131 tositumomab (Bexxar) voor folliculair lymfoom, werd patiënten bijvoorbeeld gevraagd om seriële beenmergaspiraties te ondergaan bij aanvang van het onderzoek, 4 weken na de zesde cyclus van CHOP. (vlak voor tositumomab/jodium I-131 tositumomab), en na tositumomab/jodium I-131 tositumomab voor PCR-testen.20 De mononucleaire celfractie werd door middel van Ficoll-Hypaque-sedimentatie geïsoleerd uit mergaspiraten en gecryopreserveerd voor daaropvolgende batchanalyse met behulp van een dubbel geneste PCR-assay om het belangrijkste breekpuntgebied en het kleine clustergebied van het BCL2-gen te detecteren. Monsters werden aanvankelijk geanalyseerd op fragmentgrootte met behulp van ethidiumbromide-gelelektroforese van het PCR-product en vervolgens overgebracht naar nitrocellulosemembranen voor bevestiging van de identiteit van de BCL2-translocatie door middel van Southern-blotting. De geschiktheid van monsters werd aangetoond met behulp van beta-globine als een huishoudgen voor positieve controle. Van patiënten werd aangenomen dat ze een moleculaire remissie hadden bereikt als hun beenmergmonster bij aanvang van het onderzoek een detecteerbare t(14;18)-translocatie bevatte die na protocolbehandeling ondetecteerbaar werd.