Bendamustine og Rituximab etterfulgt av 90-yttrium (Y) Ibritumomab Tiuxetan for ubehandlet follikulært lymfom (Fol-BRITe)

STUDIEMÅL

Hovedmål

- For å bestemme full respons (CR) rate og total respons (OR) rate [CR + partiell respons (PR) rate] på et regime med bendamustin og rituximab (B-R), etterfulgt av radioimmunterapi (RIT) med 90-yttrium(Y) ) ibritumomab tiuxetan hos personer med ubehandlet follikulær lymfom.

Sekundære mål

• For å karakterisere sikkerhetsprofilen til bendamustin og rituximab etterfulgt av 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan hos personer med ubehandlet follikulært lymfom
• For å bestemme CR- og OR-hastigheten etter B-R
• For å bestemme CR og OR rate etter 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan spesifikt konverteringene fra PR til CR
• For å bestemme progresjonsfri overlevelse (PFS)
• For å bestemme tid til neste behandling

Utforskende mål

• For å bestemme den molekylære responsen etter B-R som bestemt ved kvalitativ polymerasekjedereaksjon (PCR) av BCL2 fra blod- og benmargsundersøkelse (påkrevd etter B-R)
• For å bestemme den molekylære responsen etter 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan radioimmunterapi fra blod- og benmargsundersøkelse (påkrevd etter RIT)

BAKGRUNN

Follikulært lymfom

Non-Hodgkins lymfomer (NHL) omfatter en gruppe maligniteter av lymfocytter som varierer i histologisk utseende, aggressivitet og respons på terapi.

Ifølge American Cancer Society er NHL den sjette vanligste kreftsykdommen, med mer enn 50 000 nye tilfeller per år. Follikulært lymfom (FL) er den nest vanligste typen NHL og står for omtrent 20 % av nydiagnostisert NHL. FL regnes som et indolent, men uhelbredelig lymfom. Målet med terapien er å behandle symptomatisk sykdom i avansert stadium for å indusere en maksimal respons med minimal toksisitet. Den optimale behandlingen av follikulær lymfom i avansert stadium (FL) gjenstår å bestemme. Kombinasjonskjemoterapi er standard behandlingsalternativ for denne sykdommen, og alkyleringsmidlet cyklofosfamid har vært en vanlig ryggrad i disse kombinasjonene. De vanligste behandlingene for FL i USA er rituximab-kombinasjoner med kjemoterapi som cyklofosfamid, vinkristin og prednison (R-CVP) og cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison (R-CHOP). NCCN-retningslinjene inkluderer også fludarabinbaserte regimer og radioimmunterapi.

Med tillegg av immunterapi (rituximab) til kjemoterapi, har den totale og komplette responsraten forbedret.1-6 Videre er det tydende bevis på at total overlevelse kan bli bedre.

Radioimmunterapi (RIT) er også effektiv som bergingsterapi for indolent lymfom og transformert lymfom.7-9 I førstelinjeinnstillingen kan RIT etter kjemoterapi øke CR-frekvensen og PFS.10-12

Begrunnelse for å kombinere bendamustin og rituximab med konsolidering av 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan

Som nevnt ovenfor ser kombinasjonen av bendamustin pluss rituximab (B-R) ut til å være ikke dårligere enn R-CHOP som førstelinjebehandling av indolente lymfomer inkludert follikulære og mantelcelle lymfomer, samtidig som den viser en bedre toleranseprofil som mindre alopecia, og potensielt mindre kardiotoksisitet, noe som gjør det til et rasjonelt valg for førstelinjebehandling av FL.17 Når det gis etter kjemoterapi, kan radioimmunterapi konvertere delvis respons til fullstendig respons og kan forlenge PFS. Follikulært lymfom Ibritumomab tiuxetan (FIT) studie av konsolidering av Yttrium-90-Ibritumomab tiuxetan versus ingen tilleggsbehandling etter første remisjon i avansert follikulær lymfom viste en forlengelse av PFS (36 versus 13 måneder) i RIT-armen.12 PFS ble forlenget uavhengig av PR eller CR etter førstelinjebehandling. Den primære behandlingen inkluderte CVP, CHOP, fludarabin-basert og klorambucil, med minoriteten av pasientene som fikk rituximab. Resultatene viste også at RIT konverterte 77 % pasienter fra PR til CR/ubekreftet CR (CRu).

Et forkortet kurs med CHOP-R etterfulgt av RIT har vist lovende hos pasienter med follikulær lymfom i en fase II-studie som nylig ble rapportert.11 Av de 60 pasientene som deltok i denne studien, fullførte 55 pasienter all protokollbehandling. Median oppfølging var 19,7 måneder (spredning, 0,26-35,9 måneder). For intent-to-treat-analyse var den fullstendige responsraten (CR) etter CHOP-R, vurdert ved CT- og PET-avbildning, henholdsvis 40 % og 46 %. Etter RIT forbedret CR-frekvensen, som vurdert ved CT- og PET-avbildning, til henholdsvis 82 % og 89 %.

I denne nåværende studien foreslår vi et førstelinjeregime for ubehandlet FL med bendamustin og rituximab (B-R) (bendamustin 90mg/m2 på dag 1 og 2 og Rituximab 375mg/m2 på dag 1 av en 28-dagers [+2 dager] syklus) x 4 sykluser etterfulgt av RIT; Zevalin (tidligere Biogen Idec/Cell Therapeutics, nå Spectrum).

Fordelen med denne behandlingen er at B-R har en bedre bivirkningsprofil inkludert betydelig mindre alopecia og mindre smittsomme komplikasjoner. For tiden er bendamustin ikke FDA-godkjent for førstelinjebehandling for follikulær lymfom. 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan (Zevalin) radioimmunterapi er FDA-godkjent for pasienter med tidligere ubehandlet follikulær non-Hodgkins lymfom (NHL), som oppnår en delvis eller fullstendig respons på førstelinjekjemoterapi. Bevis tyder på at konsolidering med RIT fører til en lengre PFS. Siden denne spesifikke kombinasjonen ikke har blitt brukt i førstelinjebehandlingen av FL, er det nødvendig med undersøkelse i den nåværende studien.

Denne studien vil begynne å etablere en standard for omsorg for førstelinjebehandling av follikulært lymfom. Vi antar at bendamustin pluss rituximab etterfulgt av RIT vil bidra til blant de høyeste CR-ratene sett ved follikulært lymfom med relativt lav toksisitet. Basert på resultatene fra denne studien vil vi ta sikte på å åpne et større forsøk for follikulært lymfom i en samarbeidende gruppesetting, dvs. CALGB.

Korrelative studier Bakgrunn

BCL2-gen-Jh-omorganiseringen er den vanlige abnormiteten i FL t(14;18). Dette kan vurderes ved ulike PCR-teknikker.18,19

Pasienter kan vurderes for denne molekylære abnormiteten i benmargen ved baseline og etter behandling. For eksempel i en lignende Southwest Oncology Group-studie av kjemoterapi etterfulgt av radioimmunterapi med tositumomab/jod I-131 tositumomab (Bexxar) for follikulært lymfom, ble pasienter bedt om å gjennomgå serielle benmargsaspirasjoner ved studiestart, 4 uker etter den sjette syklusen av CHOP (like før tositumomab/jod I-131 tositumomab), og etter tositumomab/jod I-131 tositumomab for PCR-testing.20 Den mononukleære cellefraksjonen ble isolert fra margaspirater ved Ficoll-Hypaque-sedimentering og kryokonservert for påfølgende batchanalyse ved bruk av en dobbelt nestet PCR-analyse for å detektere hovedbruddpunktregionen og den mindre klyngeregionen til BCL2-genet. Prøver ble først analysert ved fragmentstørrelse ved bruk av etidiumbromidgelelektroforese av PCR-produktet og deretter overført til nitrocellulosemembraner for bekreftelse av identiteten til BCL2-translokasjonen ved Southern blotting. Tilstrekkelighet av prøvene ble demonstrert ved å bruke beta-globin som et positiv kontroll husholdningsgen. Pasienter ble ansett for å ha oppnådd en molekylær remisjon hvis margprøven deres ved studiestart inneholdt en påvisbar t(14;18) translokasjon som ble upåviselig etter protokollbehandling.