치료되지 않은 여포성 림프종에 대한 Bendamustine 및 Rituximab 이후 90-yttrium(Y) Ibritumomab Tiuxetan (Fol-BRITe)

연구 목적

주요 목표

- 벤다무스틴 및 리툭시맙(B-R) 요법에 이어 90-이트륨(Y ) 치료되지 않은 여포성 림프종이 있는 피험자에서 이브리투모맙 티욱세탄.

보조 목표

• 치료되지 않은 여포성 림프종 대상자에서 벤다무스틴 및 리툭시맙에 이어 90-이트륨(Y) 이브리투모맙 티욱세탄의 안전성 프로필 특성화
• B-R 후 CR 및 OR 비율을 결정하려면
• 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan 후 CR 및 OR 속도를 결정하기 위해 특히 PR에서 CR로의 전환
• 무진행 생존(PFS)을 결정하기 위해
• 다음 치료까지의 시간을 결정하기 위해

탐색 목표

• 혈액 및 골수 검사에서 BCL2의 정성적 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)에 의해 결정된 B-R 후 분자 반응을 결정하기 위해(B-R 후 필요)
• 혈액 및 골수 검사에서 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy 후 분자 반응을 결정하기 위해(RIT 후 필요)

배경

여포 림프종

비호지킨 림프종(NHL)은 조직학적 모양, 공격성 및 치료에 대한 반응이 다양한 림프구의 악성 종양 그룹을 포함합니다.

미국 암 협회(American Cancer Society)에 따르면 NHL은 6번째로 흔한 암으로 매년 50,000건 이상의 새로운 사례가 발생합니다. 여포성 림프종(FL)은 새로 진단된 NHL의 약 20%를 차지하는 NHL의 두 번째로 흔한 유형입니다. FL은 나태하지만 치료가 불가능한 림프종으로 간주됩니다. 치료의 목표는 증상이 있는 진행성 병기를 치료하여 최소한의 독성으로 최대 반응을 유도하는 것입니다. 진행된 병기 여포성 림프종(FL)의 최적 치료는 아직 결정되지 않았습니다. 병용 화학요법은 이 질병에 대한 표준 최일선 치료 옵션이며 알킬화제인 시클로포스파미드는 이러한 병용에서 공통적인 백본이었습니다. 미국에서 FL에 대한 가장 일반적인 치료법은 시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CVP) 및 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP)과 같은 화학요법과 리툭시맙 조합입니다. NCCN 가이드라인에는 플루다라빈 기반 요법과 방사선 면역 요법도 포함됩니다.

화학요법에 면역요법(rituximab)을 추가하여 전체 및 완전 반응률이 향상되었습니다.1-6 또한 전반적인 생존율이 향상될 수 있다는 암시적인 증거가 있습니다.

방사선면역요법(RIT)은 나태성 림프종 및 변형 림프종의 구제 요법으로도 효과적입니다.7-9 1차 설정에서 화학요법 후 RIT는 CR 비율과 PFS를 증가시킬 수 있습니다.10-12

벤다무스틴과 리툭시맙을 강화 90-이트륨(Y) 이브리투모맙 티욱세탄과 병용하는 근거

위에서 언급한 바와 같이, 벤다무스틴과 리툭시맙의 병용(B-R)은 여포성 림프종 및 외투막 세포 림프종을 포함하는 무통성 림프종의 1차 치료제로서 R-CHOP보다 열등하지 않은 것으로 보이며, 탈모증이 적고 내약성 프로파일이 더 우수합니다. 심장 독성이 잠재적으로 적기 때문에 FL.17의 1차 치료에 합리적인 선택이 됩니다. 화학요법 후 방사면역요법을 실시하면 부분 반응을 완전 반응으로 전환할 수 있고 PFS를 연장할 수 있습니다. 여포성 림프종 이브리투모맙 티욱세탄(Ibritumomab tiuxetan) 통합(FIT) 임상시험에서 진행성 여포성 림프종의 첫 번째 완화 후 추가 요법 없이 이트륨-90-이브리투모맙 티욱세탄을 강화하는 것과 비교하여 RIT 치료군에서 무진행생존(PFS)의 연장(36개월 대 13개월)이 나타났습니다.12 PFS는 1차 치료 후 PR 또는 CR에 관계없이 연장되었습니다. 1차 치료에는 CVP, CHOP, 플루다라빈 기반 및 클로람부실이 포함되었으며 소수의 환자는 리툭시맙을 받았습니다. 결과는 또한 RIT가 77%의 환자를 PR에서 CR/미확정 CR(CRu)로 전환한 것으로 나타났습니다.

CHOP-R과 RIT의 약식 과정은 최근 보고된 2상 시험에서 여포성 림프종 환자에게 유망한 것으로 나타났습니다.11 이 시험에 참가한 60명의 환자 중 55명의 환자가 모든 프로토콜 요법을 완료했습니다. 평균 추적 기간은 19.7개월(범위, 0.26-35.9개월)이었습니다. 개월). Intent-to-treat 분석의 경우, CT 및 PET 영상으로 평가한 CHOP-R 후 완전 반응(CR) 비율은 각각 40% 및 46%였습니다. RIT 후 CR 비율은 CT와 PET 영상으로 평가했을 때 각각 82%와 89%로 개선되었습니다.

이 현재 연구에서 우리는 벤다무스틴과 리툭시맙(B-R)(1일과 2일에 벤다무스틴 90mg/m2 및 28일[+2일]의 1일에 리툭시맙 375mg/m2)을 사용하여 치료되지 않은 FL에 대한 1차 요법을 제안합니다. 사이클) x 4 사이클 후 RIT; Zevalin(이전의 Biogen Idec/Cell Therapeutics, 현재 Spectrum).

이 치료법의 장점은 B-R이 훨씬 적은 탈모증과 감염성 합병증을 포함한 더 나은 부작용 프로필을 가지고 있다는 것입니다. 현재 벤다무스틴은 여포성 림프종에 대한 1차 요법으로 FDA 승인을 받지 않았습니다. 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan(Zevalin) 방사면역요법은 이전에 치료받지 않은 여포성 비호지킨 림프종(NHL) 환자에 대해 FDA 승인을 받았으며, 이들은 1차 화학요법에 부분 또는 완전 반응을 달성했습니다. 증거에 따르면 RIT와 통합하면 PFS가 더 길어집니다. 이 특정 조합은 FL의 1차 치료에 사용되지 않았기 때문에 현재 연구에서 조사가 필요합니다.

이 시험은 여포성 림프종의 1차 치료를 위한 표준 치료를 확립하기 시작할 것입니다. 우리는 벤다무스틴 + 리툭시맙과 RIT가 상대적으로 낮은 독성을 가진 여포성 림프종에서 볼 수 있는 가장 높은 CR 비율에 기여할 것이라고 가정합니다. 이 실험의 결과를 바탕으로 우리는 협동 그룹 환경에서 여포성 림프종에 대한 더 큰 실험을 여는 것을 목표로 합니다. CALGB.

상관 연구 배경

BCL2 유전자-Jh 재배열은 FL t(14;18)의 일반적인 이상입니다. 이것은 다양한 PCR 기술로 평가할 수 있습니다.18,19

기준선 및 치료 후 환자의 골수에서 이러한 분자적 이상에 대해 환자를 평가할 수 있습니다. 예를 들어 유사한 Southwest Oncology Group 연구에서 여포성 림프종에 대해 tositumomab/iodine I-131 tositumomab(Bexxar)를 사용하는 방사성 면역 요법에 이어 화학 요법에 이어 환자에게 CHOP의 6번째 주기 4주 후 연구 시작 시 일련의 골수 흡인을 시행하도록 요청했습니다. (tositumomab/iodine I-131 tositumomab 직전), PCR 검사를 위한 tositumomab/iodine I-131 tositumomab 직후.20 단핵 세포 분획은 Ficoll-Hypaque 침강에 의해 골수 흡인물로부터 분리되었고, BCL2 유전자의 주요 중단점 영역 및 소수 클러스터 영역을 검출하기 위해 이중 중첩 PCR 분석을 사용한 후속 배치 분석을 위해 동결 보존되었습니다. PCR 생성물의 에티디움 브로마이드 겔 전기영동을 사용하여 샘플을 단편 크기로 먼저 분석한 다음 서던 블롯팅에 의한 BCL2 전좌의 확인을 위해 니트로셀룰로스 막으로 옮겼습니다. 샘플의 적합성은 베타-글로빈을 양성 대조군 하우스키핑 유전자로 사용하여 입증되었습니다. 연구 항목의 골수 샘플에 프로토콜 치료 후 감지할 수 없게 된 감지 가능한 t(14;18) 전좌가 포함된 경우 환자는 분자 관해에 도달한 것으로 간주되었습니다.