Bendamustine og Rituximab efterfulgt af 90-yttrium (Y) Ibritumomab Tiuxetan til ubehandlet follikulært lymfom (Fol-BRITe)

STUDIEMÅL

Primært mål

- For at bestemme den fuldstændige respons (CR) rate og den overordnede respons (OR) rate [CR + partiel respons (PR) rate] på et regime med bendamustin og rituximab (B-R), efterfulgt af radioimmunterapi (RIT) med 90-yttrium(Y) ) ibritumomab tiuxetan hos forsøgspersoner med ubehandlet follikulært lymfom.

Sekundære mål

• At karakterisere sikkerhedsprofilen for bendamustin og rituximab efterfulgt af 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan hos forsøgspersoner med ubehandlet follikulært lymfom
• For at bestemme CR- og OR-hastigheden efter B-R
• For at bestemme CR- og OR-hastigheden efter 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan specifikt konverteringerne fra PR til CR
• For at bestemme progressionsfri overlevelse (PFS)
• For at bestemme tid til næste behandling

Udforskende mål

• For at bestemme den molekylære respons efter B-R som bestemt ved kvalitativ polymerasekædereaktion (PCR) af BCL2 fra blod- og knoglemarvsundersøgelse (påkrævet efter B-R)
• For at bestemme det molekylære respons efter 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan radioimmunterapi fra blod- og knoglemarvsundersøgelse (påkrævet efter RIT)

BAGGRUND

Follikulært lymfom

Non-Hodgkins lymfomer (NHL) omfatter en gruppe af maligniteter af lymfocytter, der varierer i deres histologiske udseende, aggressivitet og respons på terapi.

Ifølge American Cancer Society er NHL den 6. mest almindelige kræftsygdom med mere end 50.000 nye tilfælde om året. Follikulært lymfom (FL) er den 2. mest almindelige type NHL, der tegner sig for cirka 20 % af nydiagnosticeret NHL. FL betragtes som et indolent, men uhelbredelig lymfom. Målene for terapien er at behandle symptomatisk sygdom i fremskreden stadium for at inducere et maksimalt respons med minimal toksicitet. Den optimale behandling af follikulært lymfom i fremskreden stadium (FL) er endnu ikke fastlagt. Kombinationskemoterapi er standardbehandlingsmuligheden for denne sygdom, og alkyleringsmidlet cyclophosphamid har været en almindelig rygrad i disse kombinationer. De mest almindelige behandlinger for FL i USA er rituximab-kombinationer med kemoterapi såsom cyclophosphamid, vincristin og prednison (R-CVP) og cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison (R-CHOP). NCCN-retningslinjerne omfatter også fludarabin-baserede regimer og radioimmunterapi.

Med tilføjelsen af ​​immunterapi (rituximab) til kemoterapi er de overordnede og komplette responsrater forbedret.1-6 Desuden er der tegn på, at den samlede overlevelse kan forbedres.

Radioimmunterapi (RIT) er også effektiv som redningsterapi for indolent lymfom og transformeret lymfom.7-9 I den første linje kan RIT efter kemoterapi øge CR-frekvensen og PFS.10-12

Begrundelse for at kombinere bendamustin og rituximab med konsolidering af 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan

Som nævnt ovenfor ser kombinationen af ​​bendamustin plus rituximab (B-R) ud til at være ikke-inferiør i forhold til R-CHOP som førstelinjebehandling af indolente lymfomer, herunder follikulære og kappecellelymfomer, mens den viser en bedre tolerabilitetsprofil såsom mindre alopeci og potentielt mindre kardiotoksicitet, hvilket gør det til et rationelt valg til førstelinjebehandling af FL.17 Når det gives efter kemoterapi, kan radioimmunterapi konvertere delvise responser til fuldstændige responser og kan forlænge PFS. Follikulært lymfom Ibritumomab tiuxetan (FIT) forsøg med konsolidering af Yttrium-90-Ibritumomab tiuxetan versus ingen yderligere behandling efter første remission i fremskreden follikulær lymfom viste en forlængelse af PFS (36 versus 13 måneder) i RIT-armen.12 PFS blev forlænget uanset PR eller CR efter førstelinjebehandling. Den primære behandling omfattede CVP, CHOP, fludarabin-baseret og chlorambucil, hvor minoriteten af ​​patienterne fik rituximab. Resultaterne viste også, at RIT konverterede 77% patienter fra PR til CR/ubekræftet CR (CRu).

Et forkortet CHOP-R-forløb efterfulgt af RIT har vist sig lovende hos patienter med follikulært lymfom i et fase II-forsøg, der blev rapporteret for nylig.11 Af de 60 patienter, der deltog i dette forsøg, gennemførte 55 patienter al protokolbehandling. Medianopfølgningen var 19,7 måneder (interval, 0,26-35,9 måneder). For intention-to-treat-analyse var den fuldstændige respons (CR) efter CHOP-R, som vurderet ved CT- og PET-billeddannelse, henholdsvis 40 % og 46 %. Efter RIT forbedredes CR-raten, som vurderet ved CT- og PET-billeddannelse, til henholdsvis 82 % og 89 %.

I denne aktuelle undersøgelse foreslår vi en førstelinjebehandling for ubehandlet FL med bendamustin og rituximab (B-R) (bendamustin 90mg/m2 på dag 1 og 2 og Rituximab 375mg/m2 på dag 1 af en 28-dages [+2 dage] cyklus) x 4 cyklusser efterfulgt af RIT; Zevalin (tidligere Biogen Idec/Cell Therapeutics, nu Spectrum).

Fordelen ved denne behandling er, at B-R har en bedre bivirkningsprofil inklusive væsentlig mindre alopeci og færre infektiøse komplikationer. I øjeblikket er bendamustin ikke FDA-godkendt til førstelinjebehandling af follikulært lymfom. 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan (Zevalin) radioimmunterapi er FDA-godkendt til patienter med tidligere ubehandlet follikulær non-Hodgkins lymfom (NHL), som opnår en delvis eller fuldstændig respons på første-linje kemoterapi. Beviser tyder på, at konsolidering med RIT fører til en længere PFS. Da denne specifikke kombination ikke er blevet brugt i førstelinjebehandlingen af ​​FL, berettiger den undersøgelse i den aktuelle undersøgelse.

Dette forsøg vil begynde at etablere en standard for pleje til førstelinjebehandling af follikulært lymfom. Vi antager, at bendamustin plus rituximab efterfulgt af RIT vil bidrage til blandt de højeste CR-rater set i follikulært lymfom med relativt lav toksicitet. Baseret på resultaterne af dette forsøg vil vi tilstræbe at åbne et større forsøg for follikulært lymfom i en samarbejdsgruppe, dvs. CALGB.

Korrelative studier baggrund

BCL2-gen-Jh-omlejringen er den almindelige abnormitet i FL t(14;18). Dette kan vurderes ved forskellige PCR-teknikker.18,19

Patienter kan vurderes for denne molekylære abnormitet i deres knoglemarv ved baseline og efter behandling. For eksempel i et lignende Southwest Oncology Group-studie af kemoterapi efterfulgt af radioimmunterapi ved brug af tositumomab/iod I-131 tositumomab (Bexxar) til follikulært lymfom, blev patienter bedt om at gennemgå serielle knoglemarvsaspirationer ved undersøgelsens start, 4 uger efter den sjette cyklus af CHOP (lige før tositumomab/iod I-131 tositumomab), og efter tositumomab/iod I-131 tositumomab til PCR-test.20 Den mononukleære cellefraktion blev isoleret fra marv-aspirater ved Ficoll-Hypaque-sedimentering og kryokonserveret til efterfølgende batch-analyse ved anvendelse af et dobbelt indlejret PCR-assay for at detektere hovedbrudpunktsregionen og den mindre klyngeregion af BCL2-genet. Prøver blev indledningsvis analyseret ved fragmentstørrelse under anvendelse af ethidiumbromidgelelektroforese af PCR-produktet og derefter overført til nitrocellulosemembraner til bekræftelse af identiteten af ​​BCL2-translokationen ved Southern blotting. Prøvernes tilstrækkelighed blev påvist under anvendelse af beta-globin som et husholdningsgen for positiv kontrol. Patienter blev anset for at have opnået en molekylær remission, hvis deres marvprøve ved studiestart indeholdt en påviselig t(14;18) translokation, der blev upåviselig efter protokolbehandling.