Bendamustine et Rituximab suivis de 90-yttrium (Y) Ibritumomab Tiuxetan pour le lymphome folliculaire non traité (Fol-BRITe)

OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

Objectif principal

- Déterminer le taux de réponse complète (RC) et le taux de réponse globale (OR) [RC + taux de réponse partielle (RP)] à un schéma de bendamustine et rituximab (B-R), suivi d'une radioimmunothérapie (RIT) avec 90-yttrium(Y ) ibritumomab tiuxétan chez les sujets atteints de lymphome folliculaire non traité.

Objectifs secondaires

• Caractériser le profil d'innocuité de la bendamustine et du rituximab suivis du 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan chez les sujets atteints de lymphome folliculaire non traité
• Pour déterminer le taux CR et OR après B-R
• Pour déterminer le taux de RC et de RO après le 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan, en particulier les conversions de PR en RC
• Pour déterminer la survie sans progression (PFS)
• Pour déterminer l'heure du prochain traitement

Objectifs exploratoires

• Pour déterminer la réponse moléculaire après B-R telle que déterminée par la réaction en chaîne par polymérase (PCR) qualitative de BCL2 à partir d'un examen du sang et de la moelle osseuse (requis après B-R)
• Pour déterminer la réponse moléculaire après radioimmunothérapie au 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxétan à partir d'un examen du sang et de la moelle osseuse (requis après RIT)

CONTEXTE

Lymphome folliculaire

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) englobent un groupe de tumeurs malignes de lymphocytes dont l'aspect histologique, l'agressivité et la réponse au traitement varient.

Selon l'American Cancer Society, le LNH est le 6e cancer le plus fréquent, avec plus de 50 000 nouveaux cas par an. Le lymphome folliculaire (LF) est le deuxième type de LNH le plus courant, représentant environ 20 % des nouveaux diagnostics de LNH. Le FL est considéré comme un lymphome indolent, mais incurable. Les objectifs de la thérapie sont de traiter la maladie symptomatique à un stade avancé pour induire une réponse maximale avec une toxicité minimale. Le traitement optimal du lymphome folliculaire (LF) de stade avancé reste à déterminer. La chimiothérapie combinée est l'option de traitement de première ligne standard pour cette maladie et l'agent alkylant cyclophosphamide a été un pilier commun dans ces combinaisons. Les traitements les plus courants du LF aux États-Unis sont des combinaisons de rituximab avec une chimiothérapie comme le cyclophosphamide, la vincristine et la prednisone (R-CVP) et le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisone (R-CHOP). Les directives du NCCN incluent également les schémas thérapeutiques à base de fludarabine et la radioimmunothérapie.

Avec l'ajout de l'immunothérapie (rituximab) à la chimiothérapie, les taux de réponse globale et complète se sont améliorés.1-6 En outre, il existe des preuves suggérant que la survie globale peut être améliorée.

La radioimmunothérapie (RIT) est également efficace comme thérapie de sauvetage pour le lymphome indolent et le lymphome transformé.7-9 En première intention, la RIT après la chimiothérapie peut augmenter le taux de RC et la SSP.10-12

Justification de l'association bendamustine et rituximab avec consolidation 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan

Comme mentionné ci-dessus, l'association bendamustine plus rituximab (B-R) semble être non inférieure à R-CHOP en tant que traitement de première ligne des lymphomes indolents, y compris les lymphomes folliculaires et des cellules du manteau, tout en montrant un meilleur profil de tolérance tel qu'une moindre alopécie, et potentiellement moins de cardiotoxicité, ce qui en fait un choix rationnel pour le traitement de première ligne du FL.17 Lorsqu'elle est administrée après une chimiothérapie, la radio-immunothérapie peut convertir des réponses partielles en réponses complètes et peut prolonger la SSP. L'essai Follicular Lymphoma Ibritumomab tiuxetan (FIT) de consolidation Yttrium-90-Ibritumomab tiuxetan par rapport à l'absence de traitement supplémentaire après la première rémission dans le lymphome folliculaire avancé a montré une prolongation de la SSP (36 mois contre 13 mois) dans le bras RIT.12 La SSP a été prolongée indépendamment de la RP ou de la RC après le traitement de première ligne. Le traitement principal comprenait le CVP, le CHOP, la fludarabine et le chlorambucil, la minorité de patients recevant le rituximab. Les résultats ont également montré que la RIT a converti 77 % des patients de la RP à la CR/CR non confirmée (CRu).

Un cours abrégé de CHOP-R suivi de RIT s'est révélé prometteur chez les patients atteints de lymphome folliculaire dans un essai de phase II rapporté récemment.11 Sur les 60 patients entrant dans cet essai, 55 patients ont terminé toute la thérapie du protocole. Le suivi médian était de 19,7 mois (intervalle, 0,26-35,9 mois). Pour l'analyse en intention de traiter, le taux de réponse complète (RC) après CHOP-R, tel qu'évalué par TDM et imagerie TEP, était de 40 % et 46 %, respectivement. Après RIT, le taux de RC s'est amélioré, tel qu'évalué par l'imagerie TDM et TEP, à 82 % et 89 %, respectivement.

Dans cette étude actuelle, nous proposons un schéma thérapeutique de première intention pour le LF non traité utilisant la bendamustine et le rituximab (B-R) (bendamustine 90 mg/m2 les jours 1 et 2 et Rituximab 375 mg/m2 le jour 1 d'un programme de 28 jours [+2 jours] cycle) x 4 cycles suivis de RIT ; Zevalin (anciennement Biogen Idec/Cell Therapeutics, aujourd'hui Spectrum).

L'avantage de ce traitement est que B-R a un meilleur profil d'effets secondaires, notamment moins d'alopécie et moins de complications infectieuses. Actuellement, la bendamustine n'est pas approuvée par la FDA pour le traitement de première intention du lymphome folliculaire. La radioimmunothérapie au 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan (Zevalin) est approuvée par la FDA pour les patients atteints d'un lymphome folliculaire non hodgkinien (LNH) non traité auparavant, qui obtiennent une réponse partielle ou complète à la chimiothérapie de première intention. Les preuves suggèrent que la consolidation avec RIT conduit à une PFS plus longue. Étant donné que cette combinaison spécifique n'a pas été utilisée dans le traitement de première intention du LF, elle justifie une enquête dans la présente étude.

Cet essai commencera à établir une norme de soins pour le traitement de première intention du lymphome folliculaire. Nous émettons l'hypothèse que la bendamustine plus rituximab suivie de RIT contribuera à l'un des taux de RC les plus élevés observés dans le lymphome folliculaire avec une toxicité relativement faible. Sur la base des résultats de cet essai, nous visons à ouvrir un essai plus large pour le lymphome folliculaire dans un cadre de groupe coopératif, c'est-à-dire CALGB.

Contexte des études corrélatives

Le réarrangement du gène BCL2-Jh est l'anomalie courante du FL t(14;18). Cela peut être évalué par diverses techniques de PCR.18,19

Les patients peuvent être évalués pour cette anomalie moléculaire dans leur moelle osseuse au départ et après le traitement. Par exemple, dans une étude similaire du Southwest Oncology Group sur la chimiothérapie suivie d'une radioimmunothérapie utilisant le tositumomab/iode I-131 tositumomab (Bexxar) pour le lymphome folliculaire, les patients ont été invités à subir des aspirations de moelle osseuse en série à l'entrée dans l'étude, 4 semaines après le sixième cycle de CHOP (juste avant tositumomab/iode I-131 tositumomab) et après tositumomab/iode I-131 tositumomab pour les tests PCR.20 La fraction de cellules mononucléaires a été isolée à partir d'aspirations de moelle par sédimentation Ficoll-Hypaque et cryoconservée pour une analyse par lots ultérieure à l'aide d'un test PCR à double nid pour détecter la région principale du point de rupture et la région mineure du groupe du gène BCL2. Les échantillons ont d'abord été analysés par taille de fragment en utilisant une électrophorèse sur gel de bromure d'éthidium du produit de PCR, puis transférés sur des membranes de nitrocellulose pour confirmation de l'identité de la translocation BCL2 par Southern blot. L'adéquation des échantillons a été démontrée en utilisant la bêta-globine comme gène de contrôle positif. Les patients étaient considérés comme ayant atteint une rémission moléculaire si leur échantillon de moelle à l'entrée dans l'étude contenait une translocation t(14;18) détectable qui est devenue indétectable après le traitement du protocole.