Бендамустин и ритуксимаб с последующим применением 90-иттриевого (Y) ибритумомаба тиуксетана при нелеченой фолликулярной лимфоме (Fol-BRITe)

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основная цель

- Чтобы определить частоту полного ответа (ПО) и частоту общего ответа (ОШ) [ПО + частота частичного ответа (ЧО)] на режим бендамустина и ритуксимаба (В-Р) с последующей радиоиммунотерапией (РИТ) с 90-иттрием (Y ) ибритумомаб тиуксетан у пациентов с нелеченой фолликулярной лимфомой.

Второстепенные цели

• Охарактеризовать профиль безопасности бендамустина и ритуксимаба с последующим применением 90-иттрий(Y) ибритумомаба тиуксетана у пациентов с нелеченой фолликулярной лимфомой.
• Для определения частоты CR и OR после B-R
• Для определения частоты полного ответа и общего шанса восстановления после приема 90-иттрий(Y) ибритумомаба тиуксетана, в частности, конверсию из полного цикла в полный цикл.
• Для определения выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП)
• Для определения времени до следующего лечения

Исследовательские цели

• Для определения молекулярного ответа после BR, как определено качественной полимеразной цепной реакцией (ПЦР) BCL2 из крови и исследования костного мозга (требуется после BR)
• Для определения молекулярного ответа после радиоиммунотерапии 90-иттрием(Y) ибритумомаб тиуксетаном из исследования крови и костного мозга (необходимо после РИТ)

ЗАДНИЙ ПЛАН

Фолликулярная лимфома

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) охватывают группу злокачественных новообразований лимфоцитов, которые различаются по гистологическому виду, агрессивности и реакции на терапию.

По данным Американского онкологического общества, НХЛ занимает 6-е место среди наиболее распространенных видов рака с более чем 50 000 новых случаев в год. Фолликулярная лимфома (ФЛ) является вторым наиболее распространенным типом НХЛ, на долю которого приходится примерно 20% впервые диагностированных НХЛ. ФЛ считается вялотекущей, но неизлечимой лимфомой. Целью терапии является лечение симптоматической запущенной стадии заболевания, чтобы вызвать максимальный ответ с минимальной токсичностью. Оптимальное лечение фолликулярной лимфомы (ФЛ) на поздних стадиях еще предстоит определить. Комбинированная химиотерапия является стандартным вариантом лечения этого заболевания, а алкилирующий агент циклофосфамид является общей основой этих комбинаций. Наиболее распространенными методами лечения ФЛ в Соединенных Штатах являются комбинации ритуксимаба с химиотерапией, такой как циклофосфамид, винкристин и преднизолон (R-CVP) и циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон (R-CHOP). Рекомендации NCCN также включают схемы на основе флударабина и радиоиммунотерапию.

С добавлением иммунотерапии (ритуксимаб) к химиотерапии показатели общего и полного ответа улучшились.1-6 Кроме того, есть убедительные доказательства того, что общая выживаемость может быть улучшена.

Радиоиммунотерапия (РИТ) также эффективна в качестве терапии спасения при вялотекущей лимфоме и трансформированной лимфоме.7-9 В условиях первой линии РИТ после химиотерапии может увеличить частоту полного ответа и ВБП [10-12].

Обоснование комбинации бендамустина и ритуксимаба с консолидацией 90-иттрий(Y) ибритумомаба тиуксетана

Как упоминалось выше, комбинация бендамустина плюс ритуксимаб (B-R), по-видимому, не уступает R-CHOP в качестве терапии первой линии индолентных лимфом, включая фолликулярные и мантийно-клеточные лимфомы, при этом демонстрируя лучший профиль переносимости, такой как меньшая алопеция и потенциально меньшая кардиотоксичность, что делает его рациональным выбором для лечения первой линии FL.17 При назначении после химиотерапии радиоиммунотерапия может преобразовать частичные ответы в полные ответы и может продлить ВБП. Исследование фолликулярной лимфомы ибритумомаб тиуксетан (FIT) консолидации иттрия-90-ибритумомаба тиуксетана по сравнению с отсутствием дополнительной терапии после первой ремиссии при распространенной фолликулярной лимфоме показало увеличение ВБП (36 месяцев по сравнению с 13 месяцами) в группе RIT.12 ВБП удлинялась независимо от PR или CR после терапии первой линии. Первичное лечение включало CVP, CHOP, препараты на основе флударабина и хлорамбуцил, при этом ритуксимаб получали меньшинство пациентов. Результаты также показали, что RIT преобразовала 77% пациентов из PR в CR/неподтвержденный CR (CRu).

Сокращенный курс CHOP-R с последующей RIT показал себя многообещающим у пациентов с фолликулярной лимфомой в исследовании фазы II, о котором сообщалось недавно.11 Из 60 пациентов, включенных в это исследование, 55 пациентов завершили лечение по протоколу. Медиана наблюдения составила 19,7 мес (диапазон 0,26–35,9 мес). месяцы). Для анализа намерения лечить частота полного ответа (ПО) после CHOP-R, оцененная с помощью КТ и ПЭТ, составила 40% и 46% соответственно. После РИТ частота ПО улучшилась по данным КТ и ПЭТ до 82% и 89% соответственно.

В этом текущем исследовании мы предлагаем схему первой линии для нелеченной ФЛ с использованием бендамустина и ритуксимаба (B-R) (бендамустин 90 мг/м2 в дни 1 и 2 и ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день 28-дневного [+2 дня] цикл) х 4 цикла с последующим РИТ; Зевалин (ранее Biogen Idec/Cell Therapeutics, теперь Spectrum).

Преимущество этого лечения заключается в том, что B-R имеет лучший профиль побочных эффектов, включая значительно меньше алопеции и меньше инфекционных осложнений. В настоящее время бендамустин не одобрен FDA для терапии первой линии фолликулярной лимфомы. Радиоиммунотерапия 90-иттрием(Y) ибритумомаб тиуксетаном (Зевалин) одобрена FDA для пациентов с ранее не леченной фолликулярной неходжкинской лимфомой (НХЛ), у которых достигнут частичный или полный ответ на химиотерапию первой линии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что консолидация с RIT приводит к увеличению ВБП. Поскольку эта специфическая комбинация не использовалась в терапии ФЛ первой линии, она требует изучения в текущем исследовании.

Это исследование положит начало установлению стандарта лечения первой линии фолликулярной лимфомы. Мы предполагаем, что бендамустин плюс ритуксимаб с последующей РИТ будут способствовать одной из самых высоких показателей ПР, наблюдаемых при фолликулярной лимфоме, с относительно низкой токсичностью. Основываясь на результатах этого исследования, мы стремимся открыть более крупное исследование фолликулярной лимфомы в условиях совместной группы, т.е. КАЛГБ.

Предыстория корреляционных исследований

Реаранжировка гена BCL2-Jh является распространенной аномалией при FL t(14;18). Это можно оценить с помощью различных методов ПЦР.18,19

Пациенты могут быть оценены для этой молекулярной аномалии в их костном мозге на исходном уровне и после терапии. Например, в аналогичном исследовании Southwest Oncology Group химиотерапии с последующей радиоиммунотерапией с использованием тозитумомаба/йода I-131 тозитумомаб (Бексар) для лечения фолликулярной лимфомы пациентам было предложено пройти серию аспираций костного мозга при включении в исследование, через 4 недели после шестого цикла CHOP. (непосредственно перед тозитумомабом/тозитумомабом йод I-131) и после тозитумомаба тозитумомаб/йод I-131 для ПЦР-тестирования.20 Фракция мононуклеарных клеток была выделена из аспиратов костного мозга с помощью седиментации Ficoll-Hypaque и криоконсервирована для последующего группового анализа с использованием анализа двойной гнездовой ПЦР для обнаружения области основной точки разрыва и области малого кластера гена BCL2. Образцы первоначально анализировали по размеру фрагмента с помощью электрофореза продукта ПЦР в геле бромистого этидия, а затем переносили на нитроцеллюлозные мембраны для подтверждения идентичности транслокации BCL2 с помощью Саузерн-блоттинга. Адекватность образцов была продемонстрирована с использованием бета-глобина в качестве гена домашнего хозяйства положительного контроля. Считалось, что пациенты достигли молекулярной ремиссии, если их образец костного мозга при включении в исследование содержал обнаруживаемую транслокацию t(14;18), которая стала неопределяемой после лечения по протоколу.