Bendamustiini ja rituksimabi, jota seuraa 90-yttrium (Y) ibritumomabitiuksetaani hoitamattoman follikulaarisen lymfooman hoitoon (Fol-BRITe)

OPINTOJEN TAVOITTEET

Ensisijainen tavoite

- Täydellisen vasteen (CR) ja kokonaisvasteen (OR) määrittämiseksi [CR + osittaisen vasteen (PR) nopeus] bendamustiinin ja rituksimabin (B-R), jota seuraa radioimmunoterapia (RIT) 90-yttriumilla (Y) ) ibritumomabitiuksetaani potilailla, joilla on hoitamaton follikulaarinen lymfooma.

Toissijaiset tavoitteet

• bendamustiinin ja rituksimabin sekä sen jälkeen 90-yttrium(Y)-ibritumomabitiuksetaanin turvallisuusprofiilin karakterisoimiseksi potilailla, joilla on hoitamaton follikulaarinen lymfooma
• CR- ja OR-suhteen määrittäminen B-R:n jälkeen
• CR- ja OR-suhteen määrittäminen 90-yttrium(Y)-ibritumomabitiuksetaanin jälkeen, erityisesti konversiot PR:sta CR:ksi
• Progressiottoman eloonjäämisen (PFS) määrittäminen
• Määrittääksesi ajan seuraavaan hoitoon

Tutkivat tavoitteet

• Molekyylivasteen määrittäminen B-R:n jälkeen BCL2:n kvalitatiivisella polymeraasiketjureaktiolla (PCR) määritettynä veri- ja luuydintutkimuksesta (tarvitaan B-R:n jälkeen)
• Molekyylivasteen määrittäminen 90-yttrium(Y)-ibritumomabitiuksetaaniradioimmunoterapian jälkeen veri- ja luuydintutkimuksesta (tarvitaan RIT:n jälkeen)

TAUSTA

Follikulaarinen lymfooma

Non-Hodgkinin lymfoomat (NHL) sisältävät ryhmän lymfosyyttien pahanlaatuisia kasvaimia, joiden histologinen ulkonäkö, aggressiivisuus ja hoitovaste vaihtelevat.

American Cancer Societyn mukaan NHL on kuudenneksi yleisin syöpä, yli 50 000 uudella tapauksella vuodessa. Follikulaarinen lymfooma (FL) on toiseksi yleisin NHL-tyyppi, ja se muodostaa noin 20 % äskettäin diagnosoiduista NHL:istä. FL:tä pidetään laiskana, mutta parantumattomana lymfoomana. Hoidon tavoitteina on hoitaa oireenmukaista pitkälle edennyt sairaus, jotta saadaan aikaan maksimaalinen vaste minimaalisella myrkyllisyydellä. Edistyneen follikulaarisen lymfooman (FL) optimaalinen hoito on vielä määrittämättä. Yhdistelmäkemoterapia on tämän taudin tavallinen etulinjan hoitovaihtoehto, ja alkyloiva aine syklofosfamidi on ollut näiden yhdistelmien yleinen selkäranka. Yleisimmät FL:n hoidot Yhdysvalloissa ovat rituksimabiyhdistelmät kemoterapian kanssa, kuten syklofosfamidi, vinkristiini ja prednisoni (R-CVP) ja syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini ja prednisoni (R-CHOP). NCCN-suositukset sisältävät myös fludarabiinipohjaiset hoito-ohjelmat ja radioimmunoterapian.

Immunoterapian (rituksimabi) lisäämisen kemoterapiaan yleiset ja täydelliset vasteet ovat parantuneet.1-6 Lisäksi on viitteitä siitä, että yleinen eloonjääminen saattaa parantua.

Radioimmunoterapia (RIT) on myös tehokas pelastushoitona indolentissa lymfoomassa ja transformoituneessa lymfoomassa.7-9 Ensimmäisessä linjassa kemoterapian jälkeinen RIT voi lisätä CR-nopeutta ja PFS:ää.10-12

Perusteet bendamustiinin ja rituksimabin yhdistämiselle 90-yttrium(Y)-ibritumomabitiuksetaaniin

Kuten edellä mainittiin, bendamustiinin ja rituksimabin (B-R) yhdistelmä ei näytä olevan huonompi kuin R-CHOP indolenttien lymfoomien, mukaan lukien follikkeli- ja vaippasolulymfoomien, ensilinjan hoidossa, mutta sillä on parempi siedettävyysprofiili, kuten vähemmän hiustenlähtöä ja mahdollisesti vähemmän kardiotoksisuutta, joten se on järkevä valinta FL.17:n ensilinjan hoitoon Kemoterapian jälkeen annettuna radioimmunoterapia voi muuttaa osittaiset vasteet täydellisiksi vasteiksi ja voi pidentää PFS:ää. Follikulaarinen lymfooma Ibritumomabitiuksetaani (FIT) -tutkimus, jossa koe yhdistettiin yttrium-90-ibritumomabitiuksetaani verrattuna lisähoitoon ilman lisähoitoa ensimmäisen remission jälkeen pitkälle edenneessä follikulaarisessa lymfoomassa osoitti PFS-ajan pitenemisen (36 vs. 13 kuukautta) RIT-haarassa.12 PFS piteni PR:stä tai CR:stä riippumatta ensilinjan hoidon jälkeen. Ensisijainen hoito sisälsi CVP, CHOP, fludarabiinipohjainen ja klorambusiili, ja vähemmistö potilaista sai rituksimabia. Tulokset osoittivat myös, että RIT muutti 77 % potilaista PR:sta CR:ksi/vahvistamattomaksi CR:ksi (CRu).

CHOP-R:n lyhennetty kurssi, jota seuraa RIT, on osoittanut lupaavaa follikulaarista lymfoomaa sairastavilla potilailla äskettäin raportoidussa vaiheen II tutkimuksessa.11 Tähän tutkimukseen osallistuneista 60 potilaasta 55 potilasta suoritti kaiken protokollan hoidon. Seurannan mediaani oli 19,7 kuukautta (vaihteluväli 0,26-35,9 kuukaudet). Intent-to-treat -analyysissä täydellinen vaste (CR) CHOP-R:n jälkeen CT- ja PET-kuvauksella arvioituna oli 40 % ja 46 %. RIT:n jälkeen CR-taajuus parani CT- ja PET-kuvauksen perusteella 82 prosenttiin ja 89 prosenttiin.

Tässä tutkimuksessa ehdotamme ensilinjan hoito-ohjelmaa hoitamattomalle FL:lle, jossa käytetään bendamustiinia ja rituksimabia (B-R) (bendamustiini 90 mg/m2 päivinä 1 ja 2 ja rituksimabi 375 mg/m2 28 päivän [+2 päivää] ensimmäisenä päivänä] sykli) x 4 sykliä, jota seuraa RIT; Zevalin (aiemmin Biogen Idec/Cell Therapeutics, nyt Spectrum).

Tämän hoidon etuna on, että B-R:llä on parempi sivuvaikutusprofiili, mukaan lukien huomattavasti vähemmän hiustenlähtöä ja vähemmän tarttuvia komplikaatioita. Tällä hetkellä bendamustiini ei ole FDA:n hyväksymä follikulaarisen lymfooman ensilinjan hoitoon. 90-yttrium(Y) ibritumomabitiuksetaani (Zevalin) -radioimmunoterapia on FDA:n hyväksymä potilaille, joilla on aiemmin hoitamaton follikulaarinen non-Hodgkinin lymfooma (NHL) ja jotka saavuttavat osittaisen tai täydellisen vasteen ensilinjan kemoterapiaan. Todisteet viittaavat siihen, että yhdistäminen RIT:n kanssa johtaa pidempään PFS:ään. Koska tätä spesifistä yhdistelmää ei ole käytetty FL:n ensilinjan hoidossa, se oikeuttaa tutkimuksen tämänhetkisessä tutkimuksessa.

Tämä tutkimus alkaa luoda standardin hoitoa follikulaarisen lymfooman ensilinjan hoidossa. Oletamme, että bendamustiini plus rituksimabi ja sen jälkeen RIT vaikuttavat korkeimpien CR-lukujen joukkoon follikulaarisessa lymfoomassa, jonka toksisuus on suhteellisen alhainen. Tämän tutkimuksen tulosten perusteella pyrimme avaamaan laajemman follikulaarisen lymfooman tutkimuksen yhteistoiminnallisessa ryhmässä, ts. CALGB.

Korrelatiivisten tutkimusten tausta

BCL2-geenin ja Jh:n uudelleenjärjestely on yleinen poikkeavuus FL t:ssä (14;18). Tämä voidaan arvioida erilaisilla PCR-tekniikoilla.18,19

Potilaiden luuytimessä oleva molekyylipoikkeavuus voidaan arvioida lähtötilanteessa ja hoidon jälkeen. Esimerkiksi samankaltaisessa Southwest Oncology Group -tutkimuksessa kemoterapiasta, jota seurasi radioimmunoterapia tositumomab/jodi I-131 tositumomabilla (Bexxar) follikulaariseen lymfoomaan, potilaita pyydettiin suorittamaan sarjaluuytimen aspiraatiot tutkimukseen tullessa, neljä viikkoa kuudennen CHOP-syklin jälkeen. (juuri ennen tositumomab/jodi I-131 tositumomabia) ja tositumomab/jodi I-131 tositumomabin jälkeen PCR-testaukseen.20 Mononukleaarinen solufraktio eristettiin luuytimen aspiraateista Ficoll-Hypaque-sedimentoinnilla ja kylmäsäilytettiin myöhempää eräanalyysiä varten käyttämällä kaksoisnestettyä PCR-määritystä BCL2-geenin päämurtopistealueen ja pienemmän klusterialueen havaitsemiseksi. Näytteet analysoitiin aluksi fragmentin koon mukaan käyttämällä PCR-tuotteen etidiumbromidigeelielektroforeesia ja siirrettiin sitten nitroselluloosakalvoille BCL2-translokaation identiteetin varmistamiseksi Southern-blottauksella. Näytteiden riittävyys osoitettiin käyttämällä beetaglobiinia positiivisena kontrollin kotipitogeeninä. Potilaiden katsottiin saavuttaneen molekyyliremission, jos heidän luuydinnäytteessään tutkimukseen tullessa oli havaittavissa oleva t(14;18)-translokaatio, jota ei voida havaita protokollahoidon jälkeen.