Bendamustina e rituximabe seguidos por 90-ítrio (Y) ibritumomabe tiuxetano para linfoma folicular não tratado (Fol-BRITe)

OBJETIVOS DO ESTUDO

Objetivo primário

- Para determinar a taxa de resposta completa (CR) e a taxa de resposta global (OR) [taxa de resposta CR + parcial (PR)] a um regime de bendamustina e rituximabe (B-R), seguido de radioimunoterapia (RIT) com 90-ítrio(Y ) ibritumomabe tiuxetano em indivíduos com linfoma folicular não tratado.

Objetivos Secundários

• Caracterizar o perfil de segurança de bendamustina e rituximabe seguido por 90-ítrio(Y) ibritumomabe tiuxetano em indivíduos com linfoma folicular não tratado
• Para determinar a taxa CR e OR após B-R
• Para determinar a taxa CR e OR após 90-ítrio(Y) ibritumomabe tiuxetano especificamente as conversões de PR para CR
• Para determinar a sobrevida livre de progressão (PFS)
• Para determinar o tempo para o próximo tratamento

Objetivos exploratórios

• Para determinar a resposta molecular após B-R, conforme determinado pela reação em cadeia da polimerase qualitativa (PCR) de BCL2 a partir do exame de sangue e medula óssea (necessário após B-R)
• Para determinar a resposta molecular após radioimunoterapia com 90-ítrio(Y) ibritumomabe tiuxetano a partir do exame de sangue e medula óssea (necessário após RIT)

FUNDO

linfoma folicular

Os linfomas não-Hodgkin (NHL) englobam um grupo de malignidades de linfócitos que variam em sua aparência histológica, agressividade e resposta à terapia.

De acordo com a American Cancer Society, o NHL é o 6º câncer mais comum, com mais de 50.000 novos casos por ano. O linfoma folicular (FL) é o segundo tipo mais comum de LNH, representando aproximadamente 20% dos LNH recém-diagnosticados. FL é considerado um linfoma indolente, mas incurável. Os objetivos da terapia são tratar a doença sintomática em estágio avançado para induzir uma resposta máxima com toxicidade mínima. O tratamento ideal do linfoma folicular (FL) em estágio avançado ainda precisa ser determinado. A quimioterapia combinada é a opção padrão de tratamento de linha de frente para esta doença e o agente alquilante ciclofosfamida tem sido uma espinha dorsal comum nessas combinações. Os tratamentos mais comuns para FL nos Estados Unidos são combinações de rituximabe com quimioterapia, como ciclofosfamida, vincristina e prednisona (R-CVP) e ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (R-CHOP). As diretrizes da NCCN também incluem regimes baseados em fludarabina e radioimunoterapia.

Com a adição de imunoterapia (rituximabe) à quimioterapia, as taxas de resposta geral e completa melhoraram.1-6 Além disso, há evidências sugestivas de que a sobrevida global pode ser melhorada.

A radioimunoterapia (RIT) também é eficaz como terapia de resgate para linfoma indolente e linfoma transformado.7-9 No cenário de primeira linha, RIT após a quimioterapia pode aumentar a taxa CR e PFS.10-12

Justificativa da combinação de bendamustina e rituximabe com consolidação 90-ítrio(Y) ibritumomabe tiuxetano

Conforme mencionado acima, a combinação de bendamustina mais rituximabe (B-R) parece não ser inferior ao R-CHOP como tratamento de primeira linha de linfomas indolentes, incluindo linfomas foliculares e de células do manto, enquanto mostra um melhor perfil de tolerabilidade, como menos alopecia e potencialmente menos cardiotoxicidade, tornando-o uma escolha racional para o tratamento de primeira linha de FL.17 Quando administrada após a quimioterapia, a radioimunoterapia pode converter respostas parciais em respostas completas e pode prolongar a PFS. O estudo Folicular Lymphoma Ibritumomab tiuxetano (FIT) de consolidação Yttrium-90-Ibritumomab tiuxetano versus nenhuma terapia adicional após a primeira remissão no linfoma folicular avançado mostrou um prolongamento da PFS (36 versus 13 meses) no braço RIT.12 O PFS foi prolongado independentemente de PR ou CR após a terapia de primeira linha. O tratamento primário incluiu CVP, CHOP, à base de fludarabina e clorambucil, com a minoria dos pacientes recebendo rituximabe. Os resultados também mostraram que RIT converteu 77% dos pacientes de PR para CR/CR não confirmado (CRu).

Um curso abreviado de CHOP-R seguido de RIT mostrou-se promissor em pacientes com linfoma folicular em um estudo de fase II relatado recentemente.11 Dos 60 pacientes que entraram neste estudo, 55 pacientes completaram toda a terapia do protocolo. O acompanhamento médio foi de 19,7 meses (intervalo, 0,26-35,9 meses). Para análise de intenção de tratar, a taxa de resposta completa (CR) após CHOP-R, avaliada por tomografia computadorizada e PET, foi de 40% e 46%, respectivamente. Após RIT, a taxa de RC melhorou, avaliada por tomografia computadorizada e PET, para 82% e 89%, respectivamente.

Neste estudo atual, propomos um regime de primeira linha para LF não tratado usando bendamustina e rituximabe (B-R) (bendamustina 90mg/m2 nos dias 1 e 2 e rituximabe 375mg/m2 no dia 1 de um período de 28 dias [+2 dias] ciclo) x 4 ciclos seguidos de RIT; Zevalin (anteriormente Biogen Idec/Cell Therapeutics, agora Spectrum).

A vantagem deste tratamento é que B-R tem um melhor perfil de efeitos colaterais, incluindo significativamente menos alopecia e menos complicações infecciosas. Atualmente, a bendamustina não é aprovada pela FDA para terapia de primeira linha para linfoma folicular. A radioimunoterapia com 90-ítrio(Y) ibritumomabe tiuxetano (Zevalin) é aprovada pela FDA para pacientes com linfoma não Hodgkin folicular (NHL) não tratado anteriormente, que obtêm uma resposta parcial ou completa à quimioterapia de primeira linha. Evidências sugerem que a consolidação com RIT leva a um PFS mais longo. Como essa combinação específica não foi utilizada no tratamento de primeira linha da FL, ela merece investigação no presente estudo.

Este estudo começará a estabelecer um padrão de atendimento para o tratamento de primeira linha do linfoma folicular. Nossa hipótese é que bendamustina mais rituximabe seguido de RIT contribuirá para as maiores taxas de RC observadas no linfoma folicular com toxicidade relativamente baixa. Com base nos resultados deste estudo, pretendemos abrir um estudo maior para linfoma folicular em um ambiente de grupo cooperativo, ou seja, CALGB.

Histórico de Estudos Correlativos

O rearranjo do gene BCL2-Jh é a anormalidade comum no FL t(14;18). Isso pode ser avaliado por várias técnicas de PCR.18,19

Os pacientes podem ser avaliados quanto a essa anormalidade molecular em sua medula óssea no início e após a terapia. Por exemplo, em um estudo semelhante do Southwest Oncology Group de quimioterapia seguida de radioimunoterapia usando tositumomabe/iodo I-131 tositumomabe (Bexxar) para linfoma folicular, os pacientes foram submetidos a aspirações seriadas de medula óssea no início do estudo, 4 semanas após o sexto ciclo de CHOP (logo antes de tositumomabe/iodo I-131 tositumomabe) e depois de tositumomabe/iodo I-131 tositumomabe para testes de PCR.20 A fração de células mononucleares foi isolada de aspirados de medula por sedimentação Ficoll-Hypaque e criopreservada para posterior análise de lote usando um ensaio de PCR duplo aninhado para detectar a região de ponto de quebra principal e a região de agrupamento menor do gene BCL2. As amostras foram inicialmente analisadas por tamanho de fragmento usando eletroforese em gel de brometo de etídio do produto de PCR e depois transferidas para membranas de nitrocelulose para confirmação da identidade da translocação de BCL2 por Southern blotting. A adequação das amostras foi demonstrada usando a beta-globina como um gene de limpeza de controle positivo. Os pacientes foram considerados como tendo atingido uma remissão molecular se sua amostra de medula na entrada do estudo contivesse uma translocação t(14;18) detectável que se tornasse indetectável após o tratamento do protocolo.