Bendamustina y rituximab seguidos de 90-itrio (Y) ibritumomab tiuxetan para el linfoma folicular no tratado (Fol-BRITe)

OBJETIVOS DEL ESTUDIO

Objetivo primario

- Determinar la tasa de respuesta completa (RC) y la tasa de respuesta global (OR) [RC + tasa de respuesta parcial (RP)] a un régimen de bendamustina y rituximab (B-R), seguido de radioinmunoterapia (RIT) con 90-itrio (Y ) ibritumomab tiuxetan en sujetos con linfoma folicular no tratado.

Objetivos secundarios

• Caracterizar el perfil de seguridad de bendamustina y rituximab seguido de 90-itrio(Y) ibritumomab tiuxetan en sujetos con linfoma folicular no tratado
• Para determinar la tasa de CR y OR después de B-R
• Determinar la tasa de RC y OR después de 90-itrio(Y) ibritumomab tiuxetan específicamente las conversiones de PR a CR
• Para determinar la supervivencia libre de progresión (PFS)
• Para determinar el tiempo hasta el siguiente tratamiento

Objetivos exploratorios

• Para determinar la respuesta molecular después de B-R según lo determinado por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cualitativa de BCL2 a partir del examen de sangre y médula ósea (requerido después de B-R)
• Para determinar la respuesta molecular después de la radioinmunoterapia con 90-itrio (Y) ibritumomab tiuxetan a partir de un examen de sangre y médula ósea (requerido después de la RIT)

ANTECEDENTES

Linfoma folicular

Los linfomas no Hodgkin (LNH) abarcan un grupo de neoplasias malignas de linfocitos que varían en su apariencia histológica, agresividad y respuesta a la terapia.

Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer, el LNH es el sexto cáncer más común, con más de 50 000 casos nuevos por año. El linfoma folicular (FL) es el segundo tipo más común de LNH y representa aproximadamente el 20 % de los LNH recién diagnosticados. FL se considera un linfoma indolente, pero incurable. Los objetivos de la terapia son tratar la enfermedad sintomática en etapa avanzada para inducir una respuesta máxima con una toxicidad mínima. Queda por determinar el tratamiento óptimo del linfoma folicular (FL) en estadio avanzado. La quimioterapia combinada es la opción de tratamiento estándar de primera línea para esta enfermedad y el agente alquilante ciclofosfamida ha sido un elemento común en estas combinaciones. Los tratamientos más comunes para FL en los Estados Unidos son combinaciones de rituximab con quimioterapia como ciclofosfamida, vincristina y prednisona (R-CVP) y ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP). Las pautas de NCCN también incluyen regímenes basados ​​en fludarabina y radioinmunoterapia.

Con la adición de inmunoterapia (rituximab) a la quimioterapia, las tasas de respuesta general y completa han mejorado.1-6 Además, existe evidencia sugestiva de que se puede mejorar la supervivencia general.

La radioinmunoterapia (RIT) también es eficaz como terapia de rescate para el linfoma indolente y el linfoma transformado.7-9 En el entorno de primera línea, la RIT después de la quimioterapia puede aumentar la tasa de RC y la SLP.10-12

Justificación de combinar bendamustina y rituximab con consolidación 90-itrio(Y) ibritumomab tiuxetan

Como se mencionó anteriormente, la combinación de bendamustina más rituximab (B-R) parece no ser inferior a R-CHOP como tratamiento de primera línea de linfomas indolentes, incluidos los linfomas foliculares y de células del manto, al tiempo que muestra un mejor perfil de tolerabilidad, como menos alopecia y potencialmente menos cardiotoxicidad, por lo que es una opción racional para el tratamiento de primera línea de FL.17 Cuando se administra después de la quimioterapia, la radioinmunoterapia puede convertir respuestas parciales en respuestas completas y puede prolongar la SLP. El ensayo Follicular Lymphoma Ibritumomab tiuxetan (FIT) de consolidación de Yttrium-90-Ibritumomab tiuxetan versus ningún tratamiento adicional después de la primera remisión en linfoma folicular avanzado mostró una prolongación de la SLP (36 versus 13 meses) en el brazo RIT.12 La SLP se prolongó independientemente de PR o CR después de la terapia de primera línea. El tratamiento primario incluyó CVP, CHOP, basado en fludarabina y clorambucil, y la minoría de pacientes recibió rituximab. Los resultados también mostraron que RIT convirtió al 77 % de los pacientes de PR a RC/RC no confirmado (CRu).

Un curso abreviado de CHOP-R seguido de RIT se ha mostrado prometedor en pacientes con linfoma folicular en un ensayo de fase II informado recientemente.11 De los 60 pacientes que ingresaron a este ensayo, 55 pacientes completaron toda la terapia del protocolo. La mediana de seguimiento fue de 19,7 meses (rango, 0,26-35,9 meses). Para el análisis por intención de tratar, la tasa de respuesta completa (CR) después de CHOP-R, evaluada mediante imágenes de TC y PET, fue del 40 % y el 46 %, respectivamente. Después de la RIT, la tasa de RC mejoró, según lo evaluado por imágenes de CT y PET, al 82 % y al 89 %, respectivamente.

En este estudio actual, proponemos un régimen de primera línea para LF no tratado con bendamustina y rituximab (B-R) (bendamustina 90 mg/m2 los días 1 y 2 y Rituximab 375 mg/m2 el día 1 de un tratamiento de 28 días [+2 días] ciclo) x 4 ciclos seguidos de RIT; Zevalin (anteriormente Biogen Idec/Cell Therapeutics, ahora Spectrum).

La ventaja de este tratamiento es que B-R tiene un mejor perfil de efectos secundarios que incluye significativamente menos alopecia y menos complicaciones infecciosas. Actualmente, la bendamustina no está aprobada por la FDA como tratamiento de primera línea para el linfoma folicular. La radioinmunoterapia con 90-itrio(Y) ibritumomab tiuxetan (Zevalin) está aprobada por la FDA para pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) folicular no tratado previamente, que logran una respuesta parcial o completa a la quimioterapia de primera línea. La evidencia sugiere que la consolidación con RIT conduce a una SLP más prolongada. Dado que esta combinación específica no se ha utilizado en el tratamiento de primera línea de FL, merece investigación en el presente estudio.

Este ensayo comenzará a establecer un estándar de atención para el tratamiento de primera línea del linfoma folicular. Presumimos que bendamustina más rituximab seguida de RIT contribuirá a una de las tasas de RC más altas observadas en el linfoma folicular con una toxicidad relativamente baja. Con base en los resultados de este ensayo, intentaríamos abrir un ensayo más grande para el linfoma folicular en un entorno de grupo cooperativo, es decir. CALGB.

Antecedentes de estudios correlativos

El reordenamiento del gen BCL2-Jh es la anomalía común en FL t(14;18). Esto se puede evaluar mediante varias técnicas de PCR.18,19

Los pacientes pueden ser evaluados para detectar esta anomalía molecular en su médula ósea al inicio y después de la terapia. Por ejemplo, en un estudio similar del Southwest Oncology Group de quimioterapia seguida de radioinmunoterapia con tositumomab/yodo I-131 tositumomab (Bexxar) para el linfoma folicular, se pidió a los pacientes que se sometieran a aspiraciones de médula ósea en serie al ingresar al estudio, 4 semanas después del sexto ciclo de CHOP (justo antes de tositumomab/yodo I-131 tositumomab) y después de tositumomab/yodo I-131 tositumomab para pruebas PCR.20 La fracción de células mononucleares se aisló de aspirados de médula mediante sedimentación con Ficoll-Hypaque y se conservó criogénicamente para análisis por lotes posteriores utilizando un ensayo de PCR anidado doble para detectar la región de punto de ruptura principal y la región de grupo menor del gen BCL2. Las muestras se analizaron inicialmente por tamaño de fragmento utilizando electroforesis en gel de bromuro de etidio del producto de PCR y luego se transfirieron a membranas de nitrocelulosa para confirmar la identidad de la translocación BCL2 mediante transferencia Southern. La idoneidad de las muestras se demostró utilizando beta-globina como gen de mantenimiento de control positivo. Se consideró que los pacientes habían alcanzado una remisión molecular si su muestra de médula al ingresar al estudio contenía una translocación t(14;18) detectable que se volvió indetectable después del tratamiento del protocolo.