Bendamustyna i rytuksymab, a następnie 90-itr (Y) ibrytumomab tiuksetan w leczeniu nieleczonego chłoniaka grudkowego (Fol-BRITe)

CELE STUDIÓW

Podstawowy cel

- Aby określić odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) i odsetek odpowiedzi ogólnych (OR) [CR + odsetek odpowiedzi częściowych (PR)] na schemat leczenia bendamustyną i rytuksymabem (B-R), a następnie radioimmunoterapią (RIT) 90-itrem (Y ) ibrytumomab tiuksetan u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem grudkowym.

Cele drugorzędne

• Charakterystyka profilu bezpieczeństwa bendamustyny ​​i rytuksymabu, a następnie 90-itru(Y)ibrytumomabu tiuksetanu u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem grudkowym
• Aby określić wskaźnik CR i OR po B-R
• Aby określić współczynnik CR i OR po podaniu 90-itru(Y) ibrytumomabu tiuksetanu, w szczególności konwersji z PR na CR
• Aby określić czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS)
• Aby określić czas do następnego zabiegu

Cele eksploracyjne

• Aby określić odpowiedź molekularną po B-R określoną przez jakościową reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) BCL2 z badania krwi i szpiku kostnego (wymagane po B-R)
• Określenie odpowiedzi molekularnej na radioimmunoterapię 90-itrem(Y)ibrytumomabem tiuksetanem z badania krwi i szpiku kostnego (wymagane po RIT)

TŁO

Chłoniak grudkowy

Chłoniaki nieziarnicze (NHL) obejmują grupę nowotworów złośliwych limfocytów różniących się wyglądem histologicznym, agresywnością i odpowiedzią na leczenie.

Według American Cancer Society, NHL jest szóstym najczęściej występującym rakiem, z ponad 50 000 nowych przypadków rocznie. Chłoniak grudkowy (FL) jest drugim najczęściej występującym typem NHL, stanowiącym około 20% nowo rozpoznanych NHL. FL jest uważany za powolnego, ale nieuleczalnego chłoniaka. Celem terapii jest leczenie objawowej zaawansowanej choroby w celu wywołania maksymalnej odpowiedzi przy minimalnej toksyczności. Optymalne leczenie zaawansowanego chłoniaka grudkowego (FL) pozostaje do ustalenia. Chemioterapia skojarzona jest standardową opcją leczenia pierwszej linii w przypadku tej choroby, a środek alkilujący, cyklofosfamid, jest powszechnym rdzeniem w tych kombinacjach. Najczęstszymi metodami leczenia FL w Stanach Zjednoczonych są połączenia rytuksymabu z chemioterapią, taką jak cyklofosfamid, winkrystyna i prednizon (R-CVP) oraz cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon (R-CHOP). Wytyczne NCCN obejmują również schematy oparte na fludarabinie i radioimmunoterapię.

Wraz z dodaniem immunoterapii (rytuksymab) do chemioterapii, poprawiły się ogólne i całkowite wskaźniki odpowiedzi.1-6 Ponadto istnieją sugestywne dowody na to, że całkowity czas przeżycia może ulec poprawie.

Radioimmunoterapia (RIT) jest również skuteczna jako terapia ratunkowa w przypadku chłoniaka indolentnego i chłoniaka transformowanego.7-9 W pierwszej linii RIT po chemioterapii może zwiększyć częstość CR i PFS.10-12

Uzasadnienie połączenia bendamustyny ​​i rytuksymabu z konsolidacją 90-itru(Y)ibritumomabu tiuksetanu

Jak wspomniano powyżej, połączenie bendamustyny ​​z rytuksymabem (B-R) wydaje się nie gorsze od R-CHOP jako leczenie pierwszego rzutu chłoniaków indolentnych, w tym chłoniaków grudkowych i chłoniaków z komórek płaszcza, jednocześnie wykazując lepszy profil tolerancji, taki jak mniejsze łysienie i potencjalnie mniejsza kardiotoksyczność, co czyni go racjonalnym wyborem do leczenia pierwszego rzutu FL.17 Podana po chemioterapii radioimmunoterapia może przekształcić częściowe odpowiedzi w pełne odpowiedzi i wydłużyć PFS. Badanie Follicular Lymphoma Ibritumomab tiuxetan (FIT) dotyczące konsolidacji itru-90-Ibritumomab tiuxetan w porównaniu z brakiem dodatkowej terapii po pierwszej remisji w zaawansowanym chłoniaku grudkowym wykazało wydłużenie PFS (36 vs. 13 miesięcy) w ramieniu RIT.12 PFS był wydłużony niezależnie od PR lub CR po leczeniu pierwszego rzutu. Leczenie podstawowe obejmowało CVP, CHOP, fludarabinę i chlorambucyl, przy czym mniejszość pacjentów otrzymywała rytuksymab. Wyniki pokazały również, że RIT przekształcił 77% pacjentów z PR w CR/niepotwierdzoną CR (CRu).

Skrócony kurs CHOP-R, a następnie RIT okazał się obiecujący u pacjentów z chłoniakiem grudkowym w niedawno opublikowanym badaniu fazy II.11 Spośród 60 pacjentów włączonych do tego badania 55 pacjentów ukończyło cały protokół terapii. Mediana czasu obserwacji wyniosła 19,7 miesiąca (zakres 0,26-35,9 miesięcy). W przypadku analizy zgodnej z zamiarem leczenia odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) po CHOP-R, oceniany za pomocą obrazowania CT i PET, wynosił odpowiednio 40% i 46%. Po RIT wskaźnik CR poprawił się, oceniany na podstawie obrazowania CT i PET, odpowiednio do 82% i 89%.

W obecnym badaniu proponujemy schemat pierwszego rzutu nieleczonego FL z zastosowaniem bendamustyny ​​i rytuksymabu (B-R) (bendamustyna 90 mg/m2 w dniach 1 i 2 oraz rytuksymab 375 mg/m2 w dniu 1 28-dniowego [+2 dni] cykl) x 4 cykle, po których następuje RIT; Zevalin (wcześniej Biogen Idec/Cell Therapeutics, obecnie Spectrum).

Zaletą tego leczenia jest to, że B-R ma lepszy profil skutków ubocznych, w tym znacznie mniej łysienia i mniej powikłań infekcyjnych. Obecnie bendamustyna nie jest zatwierdzona przez FDA do leczenia pierwszego rzutu chłoniaka grudkowego. Radioimmunoterapia 90-itr(Y)ibritumomab tiuxetan (Zevalin) jest zatwierdzona przez FDA dla pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem nieziarniczym grudkowym (NHL), którzy uzyskali częściową lub całkowitą odpowiedź na chemioterapię pierwszego rzutu. Dowody sugerują, że konsolidacja z RIT prowadzi do dłuższego PFS. Ponieważ ta specyficzna kombinacja nie została wykorzystana w leczeniu pierwszego rzutu FL, uzasadnia to zbadanie w bieżącym badaniu.

Ta próba rozpocznie ustalanie standardu opieki nad leczeniem pierwszego rzutu chłoniaka grudkowego. Stawiamy hipotezę, że bendamustyna plus rytuksymab, a następnie RIT przyczyni się do jednego z najwyższych wskaźników CR obserwowanych w chłoniaku grudkowym przy stosunkowo niskiej toksyczności. W oparciu o wyniki tego badania chcielibyśmy otworzyć większe badanie dotyczące chłoniaka grudkowego w grupie współpracującej, tj. CALGB.

Tło badań korelacyjnych

Rearanżacja genu BCL2-Jh jest powszechną nieprawidłowością w FL t(14;18). Można to ocenić za pomocą różnych technik PCR.18,19

Pacjenci mogą być oceniani pod kątem tej nieprawidłowości molekularnej w szpiku kostnym na początku leczenia i po zakończeniu leczenia. Na przykład w podobnym badaniu przeprowadzonym przez Southwest Oncology Group dotyczącym chemioterapii, po której następowała radioimmunoterapia z użyciem tositumomabu/jodu I-131 tositumomab (Bexxar) w leczeniu chłoniaka grudkowego, pacjentów poproszono o wykonanie seryjnej aspiracji szpiku kostnego na początku badania, 4 tygodnie po szóstym cyklu CHOP (tuż przed tositumomabem/jodem I-131 tositumomabem), a po tositumomabem/jodem I-131 tositumomabem do testów PCR.20 Frakcję komórek jednojądrzastych wyizolowano z aspiratów szpiku przez sedymentację Ficoll-Hypaque i zamrożono do późniejszej analizy wsadowej przy użyciu testu PCR z podwójnym zagnieżdżeniem w celu wykrycia głównego regionu punktu przerwania i mniejszego regionu klastra genu BCL2. Próbki początkowo analizowano pod kątem wielkości fragmentów stosując elektroforezę produktu PCR w żelu z bromkiem etydyny, a następnie przenoszono na membrany nitrocelulozowe w celu potwierdzenia tożsamości translokacji BCL2 metodą Southern blotting. Adekwatność próbek wykazano przy użyciu beta-globiny jako pozytywnego genu kontrolnego metabolizmu podstawowego. Uważano, że pacjenci osiągnęli remisję molekularną, jeśli ich próbka szpiku przy wejściu do badania zawierała wykrywalną translokację t (14; 18), która stała się niewykrywalna po leczeniu protokołem.