苯达莫司汀和利妥昔单抗继以 90-钇 (Y) Ibritumomab Tiuxetan 治疗未经治疗的滤泡性淋巴瘤 (Fol-BRITe)

学习目标

主要目标

- 确定苯达莫司汀和利妥昔单抗 (B-R) 方案的完全反应 (CR) 率和总体反应 (OR) 率 [CR + 部分反应 (PR) 率]，然后使用 90-钇 (Y) 进行放射免疫治疗 (RIT) ) ibritumomab tiuxetan 在未经治疗的滤泡性淋巴瘤受试者中。

次要目标

• 表征苯达莫司汀和利妥昔单抗随后使用 90-钇 (Y) ibritumomab tiuxetan 在未经治疗的滤泡性淋巴瘤受试者中的安全性特征
• 确定 B-R 后的 CR 和 OR 率
• 确定 90-钇 (Y) ibritumomab tiuxetan 后的 CR 和 OR 率，特别是从 PR 到 CR 的转化
• 确定无进展生存期 (PFS)
• 确定下一次治疗的时间

探索目标

• 通过血液和骨髓检查中 BCL2 的定性聚合酶链反应 (PCR) 确定 B-R 后的分子反应（B-R 后需要）
• 通过血液和骨髓检查确定 90-钇 (Y) ibritumomab tiuxetan 放射免疫治疗后的分子反应（RIT 后需要）

背景

滤泡性淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 包括一组淋巴细胞恶性肿瘤，其组织学外观、侵袭性和对治疗的反应各不相同。

根据美国癌症协会的数据，NHL 是第六大最常见的癌症，每年有超过 50,000 例新病例。 滤泡性淋巴瘤 (FL) 是第二常见的 NHL 类型，约占新诊断 NHL 的 20%。 FL 被认为是一种惰性但无法治愈的淋巴瘤。 治疗的目标是治疗有症状的晚期疾病，以诱导最大反应和最小毒性。 晚期滤泡性淋巴瘤 (FL) 的最佳治疗仍有待确定。 联合化疗是这种疾病的标准一线治疗选择，烷化剂环磷酰胺一直是这些联合化疗的共同支柱。 在美国，最常见的 FL 治疗是利妥昔单抗联合化疗，例如环磷酰胺、长春新碱和泼尼松 (R-CVP) 以及环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松 (R-CHOP)。 NCCN 指南还包括基于氟达拉滨的方案和放射免疫疗法。

在化疗中加入免疫疗法（利妥昔单抗）后，总体和完全缓解率有所提高。 1-6 此外，有提示性证据表明总生存期可能会得到改善。

放射免疫疗法 (RIT) 作为惰性淋巴瘤和转化淋巴瘤的补救疗法也是有效的。 7-9 在一线环境中，化疗后的 RIT 可以提高 CR 率和 PFS。 10-12

结合苯达莫司汀和利妥昔单抗与巩固 90-钇 (Y) ibritumomab tiuxetan 的基本原理

如上所述，苯达莫司汀加利妥昔单抗 (B-R) 的组合作为惰性淋巴瘤（包括滤泡性和套细胞淋巴瘤）的一线治疗似乎不劣于 R-CHOP，同时表现出更好的耐受性，例如脱发较少，和潜在的心脏毒性较低，使其成为 FL.17 一线治疗的合理选择 在化疗后给予放射免疫疗法可以将部分反应转化为完全反应并可以延长 PFS。 滤泡性淋巴瘤 Ibritumomab tiuxetan (FIT) 巩固 Yttrium-90-Ibritumomab tiuxetan 试验与晚期滤泡性淋巴瘤首次缓解后无额外治疗相比，RIT 组的 PFS 延长（36 个月对比 13 个月）。 12 一线治疗后，无论 PR 或 CR，PFS 均延长。 主要治疗包括 CVP、CHOP、氟达拉滨和苯丁酸氮芥，少数患者接受利妥昔单抗。 结果还显示，RIT 将 77% 的患者从 PR 转化为 CR/未确认 CR (CRu)。

在最近报道的一项 II 期试验中，在滤泡性淋巴瘤患者中，先进行 CHOP-R 后进行 RIT 的简化疗程显示出前景。 11 在进入该试验的 60 名患者中，55 名患者完成了所有方案治疗。 中位随访时间为 19.7 个月（范围，0.26-35.9 月）。 对于意向治疗分析，通过 CT 和 PET 成像评估的 CHOP-R 后完全缓解率 (CR) 分别为 40% 和 46%。 RIT 后，通过 CT 和 PET 成像评估的 CR 率分别提高到 82% 和 89%。

在当前的这项研究中，我们提出使用苯达莫司汀和利妥昔单抗 (B-R) 治疗未治疗 FL 的一线方案（第 1 天和第 2 天苯达莫司汀 90mg/m2，第 1 天利妥昔单抗 375mg/m2，为期 28 天 [+2 天]周期）x 4 个周期，然后是 RIT； Zevalin（前身为 Biogen Idec/Cell Therapeutics，现为 Spectrum）。

这种治疗的优点是 B-R 具有更好的副作用，包括显着减少脱发和感染并发症。 目前，苯达莫司汀尚未获得 FDA 批准用于滤泡性淋巴瘤的一线治疗。 90-钇 (Y) ibritumomab tiuxetan (Zevalin) 放射免疫疗法已获 FDA 批准用于先前未经治疗的滤泡性非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者，这些患者对一线化疗获得部分或完全反应。 有证据表明，与 RIT 合并会导致更长的 PFS。 由于这种特定组合尚未用于 FL 的一线治疗，因此值得在当前研究中进行调查。

该试验将开始为滤泡性淋巴瘤的一线治疗建立护理标准。 我们假设苯达莫司汀加利妥昔单抗继之以 RIT 将有助于滤泡性淋巴瘤中所见的最高 CR 率，且毒性相对较低。 根据该试验的结果，我们的目标是在合作组环境中开展一项针对滤泡性淋巴瘤的更大规模试验，即 CALGB。

相关研究背景

BCL2基因-Jh重排是FL t(14;18)的常见异常。 这可以通过各种 PCR 技术进行评估。 18,19

可以在基线和治疗后评估患者骨髓中的这种分子异常。 例如，在一项类似的西南肿瘤学组研究中，使用 tositumomab/iodine I-131 tositumomab (Bexxar) 进行化疗后进行放射免疫治疗以治疗滤泡性淋巴瘤，患者被要求在研究开始时、CHOP 第六周期后 4 周进行连续骨髓抽吸（就在 tositumomab/iodine I-131 tositumomab 之前）和 tositumomab/iodine I-131 tositumomab 之后进行 PCR 检测。 20 通过 Ficoll-Hypaque 沉降法从骨髓抽吸物中分离出单核细胞部分，并冷冻保存用于随后的批次分析，使用双巢式 PCR 测定法检测 BCL2 基因的主要断点区域和次要簇区域。 最初使用 PCR 产物的溴化乙锭凝胶电泳通过片段大小分析样品，然后转移至硝酸纤维素膜以通过 Southern 印迹确认 BCL2 易位的身份。 使用 β-珠蛋白作为阳性对照管家基因证明了样品的充分性。 如果患者在研究开始时的骨髓样本包含可检测的 t(14;18) 易位，但在方案治疗后变得检测不到，则认为患者已达到分子学缓解。