Bendamustina e Rituximab seguiti da 90-ittrio (Y) Ibritumomab Tiuxetano per linfoma follicolare non trattato (Fol-BRITe)

OBIETTIVI DI STUDIO

Obiettivo primario

- Per determinare il tasso di risposta completa (CR) e il tasso di risposta globale (OR) [CR + tasso di risposta parziale (PR)] a un regime di bendamustina e rituximab (B-R), seguito da radioimmunoterapia (RIT) con 90-ittrio (Y ) ibritumomab tiuxetano in soggetti con linfoma follicolare non trattato.

Obiettivi secondari

• Caratterizzare il profilo di sicurezza di bendamustina e rituximab seguiti da 90-ittrio(Y) ibritumomab tiuxetano in soggetti con linfoma follicolare non trattato
• Per determinare il tasso di CR e OR dopo B-R
• Per determinare il tasso di CR e OR dopo 90-ittrio(Y) ibritumomab tiuxetano, in particolare le conversioni da PR a CR
• Per determinare la sopravvivenza libera da progressione (PFS)
• Per determinare il tempo per il trattamento successivo

Obiettivi esplorativi

• Per determinare la risposta molecolare dopo B-R come determinato dalla reazione a catena della polimerasi qualitativa (PCR) di BCL2 dall'esame del sangue e del midollo osseo (richiesto dopo B-R)
• Per determinare la risposta molecolare dopo radioimmunoterapia con 90-ittrio(Y) ibritumomab tiuxetano dall'esame del sangue e del midollo osseo (richiesto dopo RIT)

SFONDO

Linfoma follicolare

I linfomi non Hodgkin (NHL) comprendono un gruppo di tumori maligni dei linfociti che variano per aspetto istologico, aggressività e risposta alla terapia.

Secondo l'American Cancer Society, l'NHL è il sesto tumore più comune, con oltre 50.000 nuovi casi all'anno. Il linfoma follicolare (FL) è il secondo tipo più comune di NHL che rappresenta circa il 20% dei NHL di nuova diagnosi. FL è considerato un linfoma indolente, ma incurabile. Gli obiettivi della terapia sono trattare la malattia sintomatica in stadio avanzato per indurre la massima risposta con la minima tossicità. Resta da determinare il trattamento ottimale del linfoma follicolare (FL) in stadio avanzato. La chemioterapia combinata è l'opzione terapeutica standard di prima linea per questa malattia e l'agente alchilante ciclofosfamide è stata una spina dorsale comune in queste combinazioni. I trattamenti più comuni per FL negli Stati Uniti sono le combinazioni di rituximab con chemioterapia come ciclofosfamide, vincristina e prednisone (R-CVP) e ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP). Le linee guida del NCCN includono anche regimi a base di fludarabina e radioimmunoterapia.

Con l'aggiunta dell'immunoterapia (rituximab) alla chemioterapia, i tassi di risposta complessiva e completa sono migliorati.1-6 Inoltre, ci sono prove suggestive che la sopravvivenza globale possa essere migliorata.

La radioimmunoterapia (RIT) è anche efficace come terapia di salvataggio per il linfoma indolente e il linfoma trasformato.7-9 Nell'impostazione di prima linea, il RIT dopo la chemioterapia può aumentare il tasso di CR e la PFS.10-12

Motivazione della combinazione di bendamustina e rituximab con consolidamento 90-ittrio(Y) ibritumomab tiuxetano

Come accennato in precedenza, la combinazione di bendamustina più rituximab (B-R) sembra essere non inferiore a R-CHOP come trattamento di prima linea dei linfomi indolenti inclusi i linfomi follicolari e a cellule del mantello, pur mostrando un profilo di tollerabilità migliore come minore alopecia e potenzialmente meno cardiotossicità, rendendolo una scelta razionale per il trattamento di prima linea di FL.17 Quando somministrata dopo la chemioterapia, la radioimmunoterapia può convertire risposte parziali in risposte complete e può prolungare la PFS. Lo studio Follicular Lymphoma Ibritumomab tiuxetan (FIT) di consolidamento con ittrio-90-ibritumomab tiuxetano rispetto a nessuna terapia aggiuntiva dopo la prima remissione nel linfoma follicolare avanzato ha mostrato un prolungamento della PFS (36 rispetto a 13 mesi) nel braccio RIT.12 La PFS è stata prolungata indipendentemente da PR o CR dopo la terapia di prima linea. Il trattamento primario comprendeva CVP, CHOP, a base di fludarabina e clorambucile, con una minoranza di pazienti che riceveva rituximab. I risultati hanno anche mostrato che il RIT ha convertito il 77% dei pazienti da PR a CR/CR non confermata (CRu).

Un ciclo abbreviato di CHOP-R seguito da RIT ha mostrato risultati promettenti nei pazienti con linfoma follicolare in uno studio di fase II riportato di recente.11 Dei 60 pazienti che entrano in questo studio, 55 pazienti hanno completato tutta la terapia del protocollo. Il follow-up mediano è stato di 19,7 mesi (intervallo 0,26-35,9 mesi). Per l'analisi intent-to-treat, il tasso di risposta completa (CR) dopo CHOP-R, valutato mediante imaging TC e PET, era rispettivamente del 40% e del 46%. Dopo RIT, il tasso di CR è migliorato, come valutato dall'imaging TC e PET, rispettivamente all'82% e all'89%.

In questo studio attuale, proponiamo un regime di prima linea per FL non trattato utilizzando bendamustina e rituximab (B-R) (bendamustina 90 mg/m2 nei giorni 1 e 2 e Rituximab 375 mg/m2 nel giorno 1 di un periodo di 28 giorni [+2 giorni] ciclo) x 4 cicli seguiti da RIT; Zevalin (precedentemente Biogen Idec/Cell Therapeutics, ora Spectrum).

Il vantaggio di questo trattamento è che B-R ha un migliore profilo di effetti collaterali, tra cui significativamente meno alopecia e meno complicazioni infettive. Attualmente la bendamustina non è approvata dalla FDA per la terapia di prima linea per il linfoma follicolare. La radioimmunoterapia con 90-ittrio (Y) ibritumomab tiuxetano (Zevalin) è approvata dalla FDA per i pazienti con linfoma follicolare non-Hodgkin (NHL) precedentemente non trattato, che ottengono una risposta parziale o completa alla chemioterapia di prima linea. L'evidenza suggerisce che il consolidamento con RIT porta a una PFS più lunga. Poiché questa combinazione specifica non è stata utilizzata nel trattamento di prima linea della FL, merita un'indagine nel presente studio.

Questo studio inizierà a stabilire uno standard di cura per il trattamento di prima linea del linfoma follicolare. Ipotizziamo che la bendamustina più rituximab seguita da RIT contribuirà ai più alti tassi di CR osservati nel linfoma follicolare con tossicità relativamente bassa. Sulla base dei risultati di questo studio, vorremmo aprire uno studio più ampio per il linfoma follicolare in un contesto di gruppo cooperativo, ad es. CALGB.

Sfondo di studi correlativi

Il riarrangiamento del gene BCL2-Jh è l'anomalia comune in FL t(14;18). Ciò può essere valutato mediante varie tecniche di PCR.18,19

I pazienti possono essere valutati per questa anomalia molecolare nel loro midollo osseo al basale e dopo la terapia. Ad esempio, in uno studio simile del Southwest Oncology Group sulla chemioterapia seguita da radioimmunoterapia utilizzando tositumomab/iodio I-131 tositumomab (Bexxar) per il linfoma follicolare, ai pazienti è stato chiesto di sottoporsi ad aspirazioni seriali del midollo osseo all'ingresso nello studio, 4 settimane dopo il sesto ciclo di CHOP (appena prima di tositumomab/iodio I-131 tositumomab) e dopo tositumomab/iodio I-131 tositumomab per il test PCR.20 La frazione di cellule mononucleari è stata isolata dagli aspirati midollari mediante sedimentazione Ficoll-Hypaque e criopreservata per la successiva analisi batch utilizzando un saggio PCR a doppia nidificazione per rilevare la regione del punto di interruzione principale e la regione del cluster minore del gene BCL2. I campioni sono stati inizialmente analizzati in base alla dimensione del frammento utilizzando l'elettroforesi su gel di bromuro di etidio del prodotto PCR e quindi trasferiti su membrane di nitrocellulosa per la conferma dell'identità della traslocazione BCL2 mediante Southern blotting. L'adeguatezza dei campioni è stata dimostrata utilizzando la beta-globina come gene housekeeping di controllo positivo. Si considerava che i pazienti avessero raggiunto una remissione molecolare se il loro campione di midollo all'ingresso nello studio conteneva una traslocazione t(14;18) rilevabile che diventava non rilevabile dopo il trattamento del protocollo.