Bendamustin a rituximab následovaný 90yttriovým (Y) ibritumomabem tiuxetanem pro neléčený folikulární lymfom (Fol-BRITe)

STUDIJNÍ CÍLE

Primární cíl

- Stanovení míry úplné odpovědi (CR) a míry celkové odpovědi (OR) [CR + míra částečné odpovědi (PR)] na režim bendamustin a rituximab (B-R), po kterém následuje radioimunoterapie (RIT) s 90-ytriem (Y ) ibritumomab tiuxetan u subjektů s neléčeným folikulárním lymfomem.

Sekundární cíle

• Charakterizovat bezpečnostní profil bendamustinu a rituximabu následovaného 90-ytrium(Y) ibritumomab tiuxetanem u subjektů s neléčeným folikulárním lymfomem
• K určení míry CR a OR po B-R
• Ke stanovení míry CR a OR po 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetanu, konkrétně konverze z PR na CR
• K určení přežití bez progrese (PFS)
• K určení času do další léčby

Průzkumné cíle

• Stanovit molekulární odpověď po B-R, jak je stanovena kvalitativní polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) BCL2 z vyšetření krve a kostní dřeně (požadováno po B-R)
• Stanovení molekulární odpovědi po radioimunoterapii ibritumomab tiuxetanem 90-yttriem (Y) z vyšetření krve a kostní dřeně (vyžadováno po RIT)

POZADÍ

Folikulární lymfom

Non-Hodgkinovy ​​lymfomy (NHL) zahrnují skupinu malignit lymfocytů, které se liší svým histologickým vzhledem, agresivitou a odpovědí na terapii.

Podle American Cancer Society je NHL 6. nejčastější rakovinou s více než 50 000 novými případy ročně. Folikulární lymfom (FL) je 2. nejčastější typ NHL tvořící přibližně 20 % nově diagnostikované NHL. FL je považován za indolentní, ale nevyléčitelný lymfom. Cílem terapie je léčba symptomatického pokročilého stadia onemocnění s cílem navodit maximální odpověď s minimální toxicitou. Zbývá určit optimální léčbu pokročilého stádia folikulárního lymfomu (FL). Kombinovaná chemoterapie je standardní možností léčby tohoto onemocnění v první linii a alkylační činidlo cyklofosfamid je běžnou páteří těchto kombinací. Nejběžnější léčbou FL ve Spojených státech jsou kombinace rituximabu s chemoterapií, jako je cyklofosfamid, vinkristin a prednison (R-CVP) a cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison (R-CHOP). Pokyny NCCN také zahrnují režimy založené na fludarabinu a radioimunoterapii.

S přidáním imunoterapie (rituximab) k chemoterapii se míra celkové a kompletní odpovědi zlepšila.1-6 Kromě toho existují náznaky, že celkové přežití může být zlepšeno.

Radioimunoterapie (RIT) je také účinná jako záchranná terapie pro indolentní lymfom a transformovaný lymfom.7-9 V nastavení první linie může RIT po chemoterapii zvýšit míru CR a PFS.10-12

Zdůvodnění kombinace bendamustin a rituximab s konsolidací 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan

Jak bylo uvedeno výše, zdá se, že kombinace bendamustin plus rituximab (B-R) není horší než R-CHOP jako léčba první linie indolentních lymfomů včetně lymfomů z folikulárních a plášťových buněk, přičemž vykazuje lepší profil snášenlivosti, jako je menší alopecie a potenciálně nižší kardiotoxicita, což z něj činí racionální volbu pro léčbu první linie FL.17 Pokud je radioimunoterapie podávána po chemoterapii, může přeměnit částečné odpovědi na kompletní odpovědi a může prodloužit PFS. Studie folikulárního lymfomu Ibritumomab tiuxetan (FIT) konsolidace Yttrium-90-Ibritumomab tiuxetan versus žádná další léčba po první remisi pokročilého folikulárního lymfomu ukázala prodloužení PFS (36 oproti 13 měsícům) v rameni RIT.12 PFS bylo prodlouženo bez ohledu na PR nebo CR po terapii první linie. Primární léčba zahrnovala CVP, CHOP, fludarabin a chlorambucil, přičemž menšina pacientů dostávala rituximab. Výsledky také ukázaly, že RIT převedlo 77 % pacientů z PR na CR/nepotvrzenou CR (CRu).

Zkrácený průběh CHOP-R následovaný RIT se ukázal jako slibný u pacientů s folikulárním lymfomem v nedávno zveřejněné studii fáze II.11 Ze 60 pacientů vstupujících do této studie 55 pacientů dokončilo veškerou protokolární terapii. Medián sledování byl 19,7 měsíce (rozmezí 0,26-35,9 měsíce). V případě analýzy záměrné léčby byla míra kompletní odpovědi (CR) po CHOP-R, hodnocená pomocí CT a PET zobrazení, 40 % a 46 %. Po RIT se míra CR zlepšila, jak bylo hodnoceno pomocí CT a PET zobrazení, na 82 % a 89 %.

V této současné studii navrhujeme režim první linie pro neléčenou FL s použitím bendamustin a rituximab (B-R) (bendamustin 90 mg/m2 ve dnech 1 a 2 a Rituximab 375 mg/m2 v den 1 z 28 dnů [+2 dnů] cyklus) x 4 cykly následované RIT; Zevalin (dříve Biogen Idec/Cell Therapeutics, nyní Spectrum).

Výhodou této léčby je, že B-R má lepší profil vedlejších účinků včetně výrazně menší alopecie a méně infekčních komplikací. V současné době není bendamustin schválen FDA pro léčbu první linie folikulárního lymfomu. Radioimunoterapie 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan (Zevalin) je schválena FDA pro pacienty s dříve neléčeným folikulárním non-Hodgkinovým lymfomem (NHL), kteří dosáhnou částečné nebo úplné odpovědi na chemoterapii první linie. Důkazy naznačují, že konsolidace pomocí RIT vede k delšímu PFS. Vzhledem k tomu, že tato specifická kombinace nebyla použita v první linii léčby FL, vyžaduje zkoumání v současné studii.

Tato studie začne vytvářet standard péče pro léčbu první linie folikulárního lymfomu. Předpokládáme, že bendamustin plus rituximab následovaný RIT přispěje k nejvyšší míře CR pozorované u folikulárního lymfomu s relativně nízkou toxicitou. Na základě výsledků této studie bychom chtěli otevřít větší studii pro folikulární lymfom v kooperativním skupinovém nastavení, tzn. CALGB.

Pozadí korelačních studií

Přestavba genu BCL2-Jh je běžnou abnormalitou u FL t(14;18). To lze posoudit různými technikami PCR.18,19

Pacienti mohou být vyšetřeni na tuto molekulární abnormalitu v jejich kostní dřeni na začátku a po terapii. Například v podobné studii Southwest Oncology Group zaměřené na chemoterapii následovanou radioimunoterapií s použitím tositumomab/jodine I-131 tositumomab (Bexxar) pro folikulární lymfom byli pacienti požádáni, aby podstoupili sériové aspirace kostní dřeně při vstupu do studie, 4 týdny po šestém cyklu CHOP (těsně před tositumomabem/jod I-131 tositumomabem) a po tositumomab/jodine I-131 tositumomabem pro PCR testování.20 Frakce mononukleárních buněk byla izolována z aspirátů kostní dřeně pomocí Ficoll-Hypaque sedimentace a kryokonzervována pro následnou dávkovou analýzu s použitím testu double nested PCR k detekci hlavní oblasti zlomu a oblasti vedlejšího klastru genu BCL2. Vzorky byly nejprve analyzovány podle velikosti fragmentu pomocí elektroforézy produktu PCR na gelu ethidiumbromidu a poté přeneseny na nitrocelulózové membrány pro potvrzení identity BCL2 translokace pomocí Southern blotu. Adekvátnost vzorků byla prokázána použitím beta-globinu jako pozitivního kontrolního provozního genu. Pacienti byli považováni za pacienty, kteří dosáhli molekulární remise, pokud jejich vzorek dřeně při vstupu do studie obsahoval detekovatelnou t(14;18) translokaci, která se po léčbě podle protokolu stala nedetekovatelnou.