Bendamustine och Rituximab följt av 90-yttrium (Y) Ibritumomab Tiuxetan för obehandlat follikulärt lymfom (Fol-BRITe)

STUDIENS MÅL

Huvudmål

- För att bestämma den fullständiga svarsfrekvensen (CR) och den totala svarsfrekvensen (OR) [CR + partiell respons (PR) rate] på en regim av bendamustin och rituximab (B-R), följt av radioimmunterapi (RIT) med 90-yttrium(Y) ) ibritumomab tiuxetan hos patienter med obehandlat follikulärt lymfom.

Sekundära mål

• För att karakterisera säkerhetsprofilen för bendamustin och rituximab följt av 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan hos patienter med obehandlat follikulärt lymfom
• För att bestämma CR- och OR-hastigheten efter B-R
• För att bestämma CR- och OR-hastigheten efter 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan specifikt omvandlingarna från PR till CR
• För att bestämma den progressionsfria överlevnaden (PFS)
• För att bestämma tid till nästa behandling

Undersökande mål

• För att bestämma det molekylära svaret efter B-R, bestämt genom kvalitativ polymeraskedjereaktion (PCR) av BCL2 från blod- och benmärgsundersökning (krävs efter B-R)
• För att bestämma det molekylära svaret efter 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan radioimmunterapi från blod- och benmärgsundersökning (krävs efter RIT)

BAKGRUND

Follikulärt lymfom

Non-Hodgkins lymfom (NHL) omfattar en grupp maligniteter av lymfocyter som varierar i deras histologiska utseende, aggressivitet och respons på terapi.

Enligt American Cancer Society är NHL den sjätte vanligaste cancersjukdomen, med mer än 50 000 nya fall per år. Follikulärt lymfom (FL) är den 2:a vanligaste typen av NHL och står för cirka 20 % av nydiagnostiserade NHL. FL anses vara ett indolent, men obotligt lymfom. Målen för terapin är att behandla symtomatisk sjukdom i framskridet stadium för att inducera ett maximalt svar med minimal toxicitet. Den optimala behandlingen av follikulärt lymfom i framskridet stadium (FL) återstår att fastställa. Kombinationskemoterapi är standardbehandlingsalternativet för denna sjukdom och alkyleringsmedlet cyklofosfamid har varit en vanlig ryggrad i dessa kombinationer. De vanligaste behandlingarna för FL i USA är rituximabkombinationer med kemoterapi såsom cyklofosfamid, vinkristin och prednison (R-CVP) och cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison (R-CHOP). NCCN:s riktlinjer inkluderar även fludarabinbaserade regimer och radioimmunterapi.

Med tillägg av immunterapi (rituximab) till kemoterapi har den totala och fullständiga svarsfrekvensen förbättrats.1-6 Dessutom finns det tydande bevis för att den totala överlevnaden kan förbättras.

Radioimmunterapi (RIT) är också effektiv som räddningsterapi för indolent lymfom och transformerat lymfom.7-9 I den första linjen kan RIT efter kemoterapi öka CR-frekvensen och PFS.10-12

Skälet för att kombinera bendamustin och rituximab med konsolidering av 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan

Som nämnts ovan verkar kombinationen av bendamustin plus rituximab (B-R) vara icke sämre än R-CHOP som förstahandsbehandling av indolenta lymfom inklusive follikulära och mantelcellslymfom, samtidigt som den visar en bättre tolerabilitetsprofil som mindre alopeci och potentiellt mindre kardiotoxicitet, vilket gör det till ett rationellt val för förstahandsbehandling av FL.17 När den ges efter kemoterapi kan radioimmunterapi omvandla partiella svar till fullständiga svar och kan förlänga PFS. Follikulärt lymfom Ibritumomab tiuxetan (FIT) studie av konsolidering av Yttrium-90-Ibritumomab tiuxetan jämfört med ingen ytterligare behandling efter första remission vid avancerat follikulärt lymfom visade en förlängning av PFS (36 mot 13 månader) i RIT-armen.12 PFS förlängdes oavsett PR eller CR efter förstahandsbehandling. Den primära behandlingen inkluderade CVP, CHOP, fludarabinbaserad och klorambucil, med en minoritet av patienterna som fick rituximab. Resultaten visade också att RIT omvandlade 77% patienter från PR till CR/obekräftad CR (CRu).

En förkortad kur med CHOP-R följt av RIT har visat sig lovande hos patienter med follikulärt lymfom i en fas II-studie som nyligen rapporterades.11 Av de 60 patienter som gick in i denna studie fullföljde 55 patienter all protokollbehandling. Medianuppföljningen var 19,7 månader (intervall, 0,26-35,9 månader). För intent-to-treat-analys var den fullständiga responsen (CR) efter CHOP-R, bedömd med CT- och PET-avbildning, 40 % respektive 46 %. Efter RIT förbättrades CR-frekvensen, bedömd med CT- och PET-avbildning, till 82% respektive 89%.

I denna aktuella studie föreslår vi en förstahandsregim för obehandlad FL med bendamustin och rituximab (B-R) (bendamustin 90 mg/m2 dag 1 och 2 och Rituximab 375 mg/m2 dag 1 av en 28-dagars [+2 dagar] cykel) x 4 cykler följt av RIT; Zevalin (tidigare Biogen Idec/Cell Therapeutics, numera Spectrum).

Fördelen med denna behandling är att B-R har en bättre biverkningsprofil inklusive betydligt mindre alopeci och mindre smittsamma komplikationer. Bendamustin är för närvarande inte FDA-godkänt för förstahandsbehandling för follikulärt lymfom. 90-yttrium(Y) ibritumomab tiuxetan (Zevalin) radioimmunterapi är FDA-godkänd för patienter med tidigare obehandlat follikulärt non-Hodgkins lymfom (NHL), som uppnår ett partiellt eller fullständigt svar på första linjens kemoterapi. Bevis tyder på att konsolidering med RIT leder till en längre PFS. Eftersom denna specifika kombination inte har använts i förstahandsbehandlingen av FL, motiverar den utredning i den aktuella studien.

Denna studie kommer att börja etablera en standard för vård för första linjens behandling av follikulärt lymfom. Vi antar att bendamustin plus rituximab följt av RIT kommer att bidra till bland de högsta CR-frekvenserna som ses vid follikulärt lymfom med relativt låg toxicitet. Baserat på resultaten av denna studie skulle vi sikta på att öppna en större studie för follikulärt lymfom i en kooperativ gruppmiljö, d.v.s. CALGB.

Korrelativa studier Bakgrund

BCL2 gen-Jh omarrangemang är den vanliga abnormiteten i FL t(14;18). Detta kan bedömas med olika PCR-tekniker.18,19

Patienter kan bedömas för denna molekylära abnormitet i benmärgen vid baslinjen och efter behandlingen. Till exempel i en liknande Southwest Oncology Group-studie av kemoterapi följt av radioimmunterapi med tositumomab/jod I-131 tositumomab (Bexxar) för follikulärt lymfom, ombads patienter att genomgå seriella benmärgsaspirationer vid studiestart, 4 veckor efter den sjätte cykeln av CHOP (strax före tositumomab/jod I-131 tositumomab), och efter tositumomab/jod I-131 tositumomab för PCR-testning.20 Den mononukleära cellfraktionen isolerades från märgspirat genom Ficoll-Hypaque-sedimentering och kryokonserverades för efterföljande batchanalys med användning av en dubbelkapslad PCR-analys för att detektera huvudbrytpunktsregionen och den mindre klusterregionen av BCL2-genen. Prover analyserades initialt genom fragmentstorlek med användning av etidiumbromidgelelektrofores av PCR-produkten och överfördes sedan till nitrocellulosamembran för bekräftelse av identiteten av BCL2-translokationen genom Southern blotting. Tillräckligheten av prover visades med beta-globin som en positiv kontrollgen för hushållning. Patienter ansågs ha uppnått en molekylär remission om deras märgprov vid studiestart innehöll en detekterbar t(14;18) translokation som blev odetekterbar efter protokollbehandling.