難治性または再発性女性がんに対するオラパリブとカルボプラチンの併用
2019年12月14日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
難治性または再発性女性がんに対するPARP阻害剤（オラパリブ）とカルボプラチンの併用による第I相ランインを伴う薬物動態/薬力学研究
バックグラウンド：
- オラパリブは、PARP 阻害剤と呼ばれるクラスの薬剤の一部である実験的な抗がん剤です。 PARP は DNA 損傷の修復に関与するタンパク質ですが、前がん細胞ががん細胞に成長するのを促進する可能性もあります。 オラパリブは、乳がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がんの治療に使用されるカルボプラチンと併用して安全に投与されていますが、これらの薬剤を併用すると効果がより高まるのか、あるいはどの薬剤を最初に投与すべきなのかを判断するには、さらなる研究が必要です。
目的:
- 婦人科（女性器官）または乳がんの治療法としてのカルボプラチンとオラパリブの併用の安全性と有効性を判断する。
資格:
- 標準治療が効かなかった乳がん、卵巣がん、子宮がん、または子宮頸がんを患っている18歳以上の女性。
- 転移性乳がんを患い、BRCA-1/2変異を持つ18歳以上の男性。
デザイン：
- 参加者は身体検査と病歴のほか、研究者の要求に応じて血液サンプルや腫瘍サンプル、画像検査を受けてスクリーニングされる。 その後、研究参加者は 2 つのグループに分けられます。
- グループ 1: 参加者は、21 日間の治療サイクルでオラパリブ錠を 1 日 2 回、7 日間 (14 回投与) 投与され、1 日目または 2 日目に静脈からカルボプラチンを投与されます。 グループ 1 の研究は、オラパリブの新しい錠剤製剤の安全性を確認するために設計されています。
- グループ 2: 参加者は 2 つの小さなグループに分けられ、治療スケジュールが逆になります。 グループ 2 の研究は、血液サンプルのエンドポイント研究を通じてどの薬剤を最初に投与すべきかを評価するように設計されています。
- グループ 2A: 参加者はオラパリブ錠を 1 日 2 回、7 日間投与し (14 回投与)、その後最初のサイクルの 8 日目にカルボプラチンを投与します。 サイクル 2 は、1 日目にカルボプラチンで開始し、2 日目からオラパリブを 7 日間投与します (14 回投与)。
- グループ 2B: 参加者は、最初のサイクルの初日にカルボプラチンを受け取り、その後 2 日目にオラパリブを、1 日 2 回、最初のサイクルの 7 日間 (14 回) 投与します。 サイクル 2 は 7 日間のオラパリブ (14 回投与) で始まり、8 日目にカルボプラチンが投与されます。
- サイクル 3 から治療完了まで、グループ 2 の参加者全員はグループ 1 で使用したスケジュールに従います (オラパリブ療法の週の 1 日目または 2 日目にカルボプラチンを投与、これも 21 日サイクル)。
- 治療期間中、追加の血液および組織サンプルと画像検査が行われます。
- すべての参加者は、オラパリブおよびカルボプラチン療法を 8 サイクルまで受けることができますが、がんが治療に反応する場合はオラパリブの服用を継続することができます。
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド：
- オラパリブ (AZD2281) は、一本鎖 DNA の修復を阻害し、二本鎖切断を引き起こすことで腫瘍に影響を与える経口 PARP-1/2 阻害剤 (PARPi) です。 カルボプラチンは DNA を共有結合で架橋し、ヌクレオチド切除修復と相同組換え (HR) によって修復される複製フォークの停止を引き起こします。
- プラチナを含む PARPi の配列特異性に関する公表されたデータはありません。 私たちの前臨床データは、配列が増殖阻害、DNA 損傷と修復に重要である可能性があることを示しています。
- 我々は、オラパリブとカルボプラチンの併用投与による活性と安全性を実証しました。
- 我々は、配列特異性の解明により、薬物投与と潜在的な安全性が最適化され、その臨床上の利益が向上する可能性があると仮説を立てています。
目的:
- カルボプラチンを含むオラパリブ錠の安全な用量を決定します。
- 末梢血単核球 (PBMC) を使用して、オラパリブとカルボプラチンの 2 つのスケジュールの薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) 効果を推定します。
- 女性のがんにおけるオラパリブとカルボプラチンのスケジュールに関連した安全性を判断すること。
資格:
- 再発/難治性の上皮性卵巣がん、卵巣がん、原発性腹膜がん、子宮乳頭漿液性がん、悪性混合ミュラー管腫瘍、または転移性または切除不能で標準治療が存在しないか、もはや効果のない再発/難治性乳がんを患っている成人女性。 BRCA1/2 変異保有者は、あらゆる転移性疾患の対象となります。
- 患者は、以前の化学療法、放射線療法、ホルモン療法、または生物学的療法を少なくとも 4 週間中止しなければなりません。
- ECOG パフォーマンス ステータス 0 ～ 2 および適切な臓器および骨髄機能。
デザイン：
- 第 I 相 3 プラス 3 の安全性慣行により、1 日目のカルボプラチンと組み合わせた錠剤オラパリブの用量 (d1-7) が最適化されます。 治験中のカルボプラチン用量はAUC4となります。
- その後の加算により、患者はサイクル 1 の 2 つのスケジュールの 1 つにランダムに割り当てられ、もう 1 つのスケジュールはサイクル 2 に割り当てられます。 A: オラパリブ d1-7 > カーボ d8。 B: カルボ d1 > オラパリブ d2-8。
- サイクル 3 ～ 8 はスケジュール B になります。カルボプラチンの 8 サイクル後、オラパリブを毎日単独で投与します。
- 研究サンプルは、カルボプラチン注入前と注入後約 24 時間、およびオラパリブの 1 回目と 3 回目の投与前に、PD エンドポイントについて採取されます。
- オラパリブ PK 用の血液サンプルは、サイクル 1 および 2 のオラパリブの初回投与後にすべての患者で採取されます。
- 患者は、RECIST基準を使用して、3週間ごとに、および2サイクルごとに反応について臨床で毒性について評価されます。 4 年以上研究を続ける患者の場合、画像検査は 3 サイクルごとに行われます。
研究の種類
介入
入学 (実際)
77
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～99年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
- 包含基準:
- 患者は、NCI において、上皮性卵巣がん、卵巣がん、原発性腹膜がん、子宮乳頭漿液性がん、子宮頸がん、悪性混合ミュラー管腫瘍、またはあらゆる種類の乳がんを含むがこれらに限定されない、組織学的または細胞学的に再発/難治性の婦人科がんを確認していなければなりません。転移性または切除不能で、治癒療法が存在しない患者。
- すべての患者は、測定可能および/または評価可能な疾患を患っていなければなりません。バイオマーカーのみの疾患は測定可能または評価可能とはみなされません。骨のみの疾患の適格性は、個々の患者ベースで PI が決定します。
- 局所進行性の切除不能な乳がん患者は、事前に標準治療による治療を受けている必要があります。
- DNA修復酵素に有害な変異があり、局所進行性または転移性疾患を伴う乳がん患者は、進行性疾患に対する事前の治療を受けている必要はありません。 BRCA1/2変異および転移性乳がんを有する男性が研究の対象となる。 DNA修復酵素に有害な変異を有する卵巣がんまたは子宮内膜がん患者は、プラチナ感受性の病歴とは関係なく、初回再発時に治療できる可能性があります。
- 過去の治療回数に制限はありません。 患者は最後のプラチナ曝露から少なくとも6か月が経過している必要があり、プラチナ耐性のある患者も参加できます。
- 18歳以上の年齢
- ECOG パフォーマンス ステータスが 2 以下
- 患者は、以下に定義されている正常な臓器および骨髄機能を持っていなければなりません。
絶対好中球数が1,500/mm3以上
血小板数が100,000/mm3以上
血清クレアチニンが1.5 mg/dL以下、または低い場合はCr Clが60 mL/分を超える
ギルバート症候群がない場合の総ビリルビンが正常限界値 (ULN) の 1.5 倍以下
AST(SGOT0/ALT(SGPT) ULN の 3 倍以下 (CTCAE4.0 グレード 2)
- 妊娠の可能性のある女性は、研究参加前、研究参加期間中、および実験的治療の最後の投与後少なくとも3か月間は適切な避妊（ホルモンまたはバリア法による避妊、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。
- 妊娠の可能性のある女性は、研究開始前 7 日以内に尿または血清の妊娠検査が陰性でなければなりません。
- 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
- 女性とマイノリティーの参加: 女性とあらゆる人種や民族グループのメンバーがこの試験の参加資格があります。
除外基準:
- -研究に参加する前4週間以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法、生物学的療法、放射線療法、手術、または補完代替療法などの疾患の治療を受けた患者。
- 研究の28日以上前に他のPARP阻害剤による治療を受けた患者が適格です。
- 研究に参加する前に、最後のフェーズ 0 介入から少なくとも 2 週間（PI の裁量によりそれより長く）、非がん関連の補完代替医療から少なくとも 1 日経過している必要があります。
- オラパリブ (AZD2281) による以前の治療歴。
- -過去2年以内の浸潤癌（共存する乳癌/婦人科癌を除く）。 非浸潤性非黒色腫皮膚がんは除外されません。
- 1年以内に診断された既知の脳転移のある患者は、予後が悪く、神経学的およびその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経機能障害を発症することが多いため、この臨床試験から除外される。
- 研究参加の1年以上前に脳転移と診断された患者は、CNSへの滅菌療法（切除または放射線）を受け、丸1年間CNS再発がなかった場合に検討される可能性がある。
- プラチナに対するグレード 4 のアレルギー反応の病歴:
プラチナに対するアレルギー反応のある患者（反応プロトコールがない場合はグレード 3 まで、積極的な前治療を受けた場合はグレード 2 を含む）は、経験の審査および PI の承認を保留する資格がある可能性があります。
重度の反応後に再チャレンジを受けていない患者は、ケースバイケースで適格となる場合があります。
- -研究開始前28日以内の臨床的に重大な消化管出血または喀血
- 錠剤を飲み込むことができない
- 進行中または活動性の感染症（7日以内に研究に入る前に抗生物質を投与していない）、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患学習要件。
- 妊娠中および授乳中の女性: この研究の参加中に女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
- 抗レトロウイルス併用療法を受けている HIV 陽性患者は、AZD2281 との薬物動態相互作用の可能性があるため対象外です。 さらに、これらの患者は、カルボプラチンなどの骨髄抑制療法で治療された場合、致死的感染症のリスクが高くなります。 抗レトロウイルス併用療法を受けていないが、CD4 数が 500 を超える HIV 陽性患者。適格かどうかは、患者ごとに PI が決定します。
- 過去 28 日以内に大きな手術を受けた
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：グループ1
用量エスケープ：フェーズ I 3 + 3 の安全性ランインにより、1 日目のカルボプラチンと組み合わせた錠剤オラパリブの用量 (d1-7) が最適化されます。
試験のランダム化された部分におけるカルボプラチンの用量は AUC4 となります。
その後の加算により、患者はサイクル 1 の 2 つのスケジュールの 1 つにランダムに割り当てられ、もう 1 つのスケジュールはサイクル 2 に割り当てられます。 A: オラパリブ d1-7 > カーボ d8。 B: カルボ d1 > オラパリブ d2-8。
サイクル 3 ～ 8 はスケジュール B になります。カルボプラチンの 8 サイクル後、オラパリブを毎日単独で投与します。
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第 I 相 3 + 3 の安全性慣行により、1 日目のカルボプラチンと組み合わせた錠剤オラパリブの用量 (d1-7) が最適化されます。
試験のランダム化された部分におけるカルボプラチンの用量は AUC4 となります。
その後の加算により、患者はサイクル 1 の 2 つのスケジュールの 1 つにランダムに割り当てられ、もう 1 つのスケジュールはサイクル 2 に割り当てられます。 A: オラパリブ d1-7 > カーボ d8。 B: カルボ d1 > オラパリブ d2-8。
サイクル 3 ～ 8 はスケジュール B になります。カルボプラチンの 8 サイクル後、オラパリブを毎日単独で投与します。
第 I 相 3 + 3 の安全性慣行により、1 日目のカルボプラチンと組み合わせた錠剤オラパリブの用量 (d1-7) が最適化されます。
試験のランダム化された部分におけるカルボプラチンの用量は AUC4 となります。
その後の加算により、患者はサイクル 1 の 2 つのスケジュールの 1 つにランダムに割り当てられ、もう 1 つのスケジュールはサイクル 2 に割り当てられます。 A: オラパリブ d1-7 > カーボ d8。 B: カルボ d1 > オラパリブ d2-8。
サイクル 3 ～ 8 はスケジュール B になります。カルボプラチンの 8 サイクル後、オラパリブを毎日単独で投与します。
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実験的：グループ2A
ランダム化：フェーズ I 3 + 3 の安全性ランインにより、1 日目のカルボプラチンと組み合わせた錠剤オラパリブの用量 (d1-7) が最適化されます。
試験のランダム化された部分におけるカルボプラチンの用量は AUC4 となります。
その後の加算により、患者はサイクル 1 の 2 つのスケジュールの 1 つにランダムに割り当てられ、もう 1 つのスケジュールはサイクル 2 に割り当てられます。 A: オラパリブ d1-7 > カーボ d8。 B: カルボ d1 > オラパリブ d2-8。
サイクル 3 ～ 8 はスケジュール B になります。カルボプラチンの 8 サイクル後、オラパリブを毎日単独で投与します。
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第 I 相 3 + 3 の安全性慣行により、1 日目のカルボプラチンと組み合わせた錠剤オラパリブの用量 (d1-7) が最適化されます。
試験のランダム化された部分におけるカルボプラチンの用量は AUC4 となります。
その後の加算により、患者はサイクル 1 の 2 つのスケジュールの 1 つにランダムに割り当てられ、もう 1 つのスケジュールはサイクル 2 に割り当てられます。 A: オラパリブ d1-7 > カーボ d8。 B: カルボ d1 > オラパリブ d2-8。
サイクル 3 ～ 8 はスケジュール B になります。カルボプラチンの 8 サイクル後、オラパリブを毎日単独で投与します。
第 I 相 3 + 3 の安全性慣行により、1 日目のカルボプラチンと組み合わせた錠剤オラパリブの用量 (d1-7) が最適化されます。
試験のランダム化された部分におけるカルボプラチンの用量は AUC4 となります。
その後の加算により、患者はサイクル 1 の 2 つのスケジュールの 1 つにランダムに割り当てられ、もう 1 つのスケジュールはサイクル 2 に割り当てられます。 A: オラパリブ d1-7 > カーボ d8。 B: カルボ d1 > オラパリブ d2-8。
サイクル 3 ～ 8 はスケジュール B になります。カルボプラチンの 8 サイクル後、オラパリブを毎日単独で投与します。
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実験的：グループ2B
ランダム化：フェーズ I 3 + 3 の安全性ランインにより、1 日目のカルボプラチンと組み合わせた錠剤オラパリブの用量 (d1-7) が最適化されます。
試験のランダム化された部分におけるカルボプラチンの用量は AUC4 となります。
その後の加算により、患者はサイクル 1 の 2 つのスケジュールの 1 つにランダムに割り当てられ、もう 1 つのスケジュールはサイクル 2 に割り当てられます。 A: オラパリブ d1-7 > カーボ d8。 B: カルボ d1 > オラパリブ d2-8。
サイクル 3 ～ 8 はスケジュール B になります。カルボプラチンの 8 サイクル後、オラパリブを毎日単独で投与します。
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第 I 相 3 + 3 の安全性慣行により、1 日目のカルボプラチンと組み合わせた錠剤オラパリブの用量 (d1-7) が最適化されます。
試験のランダム化された部分におけるカルボプラチンの用量は AUC4 となります。
その後の加算により、患者はサイクル 1 の 2 つのスケジュールの 1 つにランダムに割り当てられ、もう 1 つのスケジュールはサイクル 2 に割り当てられます。 A: オラパリブ d1-7 > カーボ d8。 B: カルボ d1 > オラパリブ d2-8。
サイクル 3 ～ 8 はスケジュール B になります。カルボプラチンの 8 サイクル後、オラパリブを毎日単独で投与します。
第 I 相 3 + 3 の安全性慣行により、1 日目のカルボプラチンと組み合わせた錠剤オラパリブの用量 (d1-7) が最適化されます。
試験のランダム化された部分におけるカルボプラチンの用量は AUC4 となります。
その後の加算により、患者はサイクル 1 の 2 つのスケジュールの 1 つにランダムに割り当てられ、もう 1 つのスケジュールはサイクル 2 に割り当てられます。 A: オラパリブ d1-7 > カーボ d8。 B: カルボ d1 > オラパリブ d2-8。
サイクル 3 ～ 8 はスケジュール B になります。カルボプラチンの 8 サイクル後、オラパリブを毎日単独で投与します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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オラパリブとカルボプラチンの投与順序の薬力学的効果と、その組み合わせのスケジュールに関連した安全性を判断します。
時間枠：サイクル 1 は 24 時間と 48 時間です
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薬力学研究の結果とサイクル 1 の 24 時間および 48 時間での毒性
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サイクル 1 は 24 時間と 48 時間です
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オラパリブとカルボプラチンの併用の安全性
時間枠：サイクル 2 の終了
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サイクル 2 終了時の毒性
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サイクル 2 の終了
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Jung-Min Lee, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Alderson T. New targets for cancer chemotherapy--poly(ADP-ribosylation) processing and polyisoprene metabolism. Biol Rev Camb Philos Soc. 1990 Nov;65(4):623-41. doi: 10.1111/j.1469-185x.1990.tb01240.x. No abstract available.
- Berger NA, Adams JW, Sikorski GW, Petzold SJ, Shearer WT. Synthesis of DNA and poly(adenosine diphosphate ribose) in normal and chronic lymphocytic leukemia lymphocytes. J Clin Invest. 1978 Jul;62(1):111-8. doi: 10.1172/JCI109094.
- Cottet F, Blanche H, Verasdonck P, Le Gall I, Schachter F, Burkle A, Muiras ML. New polymorphisms in the human poly(ADP-ribose) polymerase-1 coding sequence: lack of association with longevity or with increased cellular poly(ADP-ribosyl)ation capacity. J Mol Med (Berl). 2000;78(8):431-40. doi: 10.1007/s001090000132.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2011年2月7日
一次修了 (実際)
2014年11月16日
研究の完了 (実際)
2019年12月12日
試験登録日
最初に提出
2010年11月6日
QC基準を満たした最初の提出物
2010年11月6日
最初の投稿 (見積もり)
2010年11月9日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2019年12月17日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2019年12月14日
最終確認日
2019年12月12日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 110022
- 11-C-0022
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
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