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Olaparib en association avec le carboplatine pour les cancers féminins réfractaires ou récurrents

14 décembre 2019 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Une étude pharmacocinétique/pharmacodynamique avec une phase I de rodage avec un inhibiteur de PARP (olaparib) en association avec le carboplatine pour les cancers féminins réfractaires ou récurrents

Arrière-plan:

- Olaparib est un médicament anticancéreux expérimental qui fait partie d'une classe de médicaments appelés inhibiteurs de PARP. La PARP est une protéine impliquée dans la réparation des dommages à l'ADN, mais elle peut également encourager les cellules précancéreuses à se développer en cellules cancéreuses. L'olaparib a été administré en toute sécurité en association avec le carboplatine, un médicament utilisé pour traiter le cancer du sein, de l'ovaire, de l'utérus et du col de l'utérus, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les médicaments sont plus efficaces lorsqu'ils sont administrés ensemble ou quel médicament doit être administré en premier.

Objectifs:

- Déterminer l'innocuité et l'efficacité de l'association carboplatine et olaparib dans le traitement du cancer gynécologique (organe féminin) ou du sein.

Admissibilité:

  • Femmes âgées d'au moins 18 ans qui ont un cancer du sein, de l'ovaire, de l'utérus ou du col de l'utérus qui n'a pas répondu aux traitements standard.
  • Hommes âgés d'au moins 18 ans atteints d'un cancer du sein métastatique et porteurs d'une mutation BRCA-1/2.

Conception:

  • Les participants seront sélectionnés avec un examen physique et des antécédents médicaux, ainsi que des échantillons de sang et de tumeurs et des études d'imagerie selon les besoins des chercheurs. Les participants à l'étude seront ensuite divisés en deux groupes.
  • Groupe 1 : Les participants recevront des comprimés d'olaparib deux fois par jour pendant 7 jours (14 doses) et recevront du carboplatine par voie veineuse le jour 1 ou 2, pour un cycle de traitement de 21 jours. L'étude du groupe 1 est conçue pour déterminer l'innocuité de la nouvelle formulation de comprimés d'olaparib.
  • Groupe 2 : Les participants seront divisés en deux petits groupes, avec des horaires de traitement inversés. L'étude du groupe 2 est conçue pour évaluer quel médicament doit être administré en premier par le biais d'études des paramètres dans des échantillons de sang.
  • Groupe 2A : Les participants recevront des comprimés d'olaparib deux fois par jour pendant 7 jours (14 doses) puis du carboplatine le jour 8 du premier cycle. Le cycle 2 débutera avec le carboplatine le jour 1 et l'olaparib le jour 2 pendant 7 jours (14 doses).
  • Groupe 2B : Les participants recevront du carboplatine le premier jour du premier cycle, puis de l'olaparib le jour 2, deux fois par jour pendant 7 jours (14 doses) du premier cycle. Le cycle 2 débutera avec 7 jours d'olaparib (14 doses) et le carboplatine sera administré le jour 8.
  • Du cycle 3 jusqu'à la fin du traitement, tous les participants du groupe 2 suivront le calendrier utilisé pour le groupe 1 (carboplatine le jour 1 ou 2 de la semaine de traitement par l'olaparib, également en cycles de 21 jours).
  • Des échantillons de sang et de tissus supplémentaires et des études d'imagerie seront effectués tout au long de la période de traitement.
  • Tous les participants ne peuvent pas recevoir plus de 8 cycles de traitement par olaparib et carboplatine, mais peuvent continuer à prendre de l'olaparib si leur cancer répond au traitement.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

  • Olaparib (AZD2281) est un inhibiteur oral de PARP-1/2 (PARPi) qui affecte les tumeurs en altérant la réparation de l'ADN simple brin et en provoquant des cassures double brin. Le carboplatine réticule de manière covalente l'ADN provoquant des fourches de réplication bloquées réparées par réparation par excision de nucléotide et recombinaison homologue (RH).
  • Il n'y a pas de données publiées sur la spécificité de séquence de PARPi avec les platines. Nos données précliniques indiquent que la séquence peut être importante dans l'inhibition de la croissance et les dommages et la réparation de l'ADN.
  • Nous avons démontré l'activité et l'innocuité avec l'administration concomitante d'olaparib et de carboplatine.
  • Nous émettons l'hypothèse que l'élucidation de la spécificité de la séquence peut améliorer ce bénéfice clinique en optimisant l'administration du médicament et potentiellement la sécurité.

Objectifs:

  • Déterminer la dose sûre de comprimé d'olaparib avec du carboplatine.
  • Estimer les effets pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) de deux schémas d'olaparib et de carboplatine en utilisant des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC).
  • Déterminer l'innocuité associée au calendrier de l'olaparib et du carboplatine dans les cancers féminins.

Admissibilité:

  • Femmes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire récurrent/réfractaire, d'un cancer séreux papillaire de l'utérus, du péritoine utérin primitif ou de tumeurs malignes mixtes de Müller, ou d'un cancer du sein récidivant/réfractaire métastatique ou non résécable et pour lequel les traitements standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces . Les porteurs de la mutation BRCA1/2 seront éligibles avec n'importe quelle maladie métastatique.
  • Les patients doivent être en arrêt de chimiothérapie, de radiothérapie, d'hormonothérapie ou de thérapie biologique depuis au moins 4 semaines.
  • Statut de performance ECOG 0-2 et fonction adéquate des organes et de la moelle.

Conception:

  • Un run-in de sécurité de phase I 3 plus 3 optimisera la dose d'olaparib en comprimé (j1-7) en association avec le carboplatine au jour 1. La dose de carboplatine pendant l'essai sera AUC4.
  • L'accumulation ultérieure répartira aléatoirement les patients dans l'un des 2 schémas du cycle 1 avec l'autre schéma du cycle 2. A : olaparib d1-7 > carbo d8 ; B : carbo d1 > olaparib d2-8.
  • Le cycle 3-8 sera le schéma B. Après 8 cycles de carboplatine, l'olaparib sera administré seul sur une base quotidienne.
  • Des échantillons de recherche seront obtenus pour les critères d'évaluation de la MP avant et environ 24 heures après la perfusion de carboplatine et avant les 1er et 3e cycles d'olaparib.
  • Des échantillons de sang pour l'olaparib PK seront obtenus chez tous les patients après la première dose d'olaparib dans les cycles 1 et 2.
  • Les patients seront évalués pour la toxicité en clinique toutes les 3 semaines et tous les deux cycles pour la réponse en utilisant les critères RECIST. Des études d'imagerie seront obtenues tous les 3 cycles pour les patients qui restent dans l'étude plus de quatre ans.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

77

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 99 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:
  • Les patients doivent avoir confirmé au NCI, des cancers gynécologiques histologiquement ou cytologiquement récurrents/réfractaires tels que, mais sans s'y limiter, le cancer épithélial de l'ovaire, de la trompe de Fallope, du péritoine primitif, le cancer séreux papillaire utérin, le cancer du col de l'utérus, les tumeurs malignes mixtes de Muller ou tout type de cancer du sein qui est métastatique ou non résécable et pour qui les traitements curatifs n'existent pas.
  • Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable et/ou évaluable ; la maladie à biomarqueurs seuls n'est pas considérée comme mesurable ou évaluable ; l'éligibilité de la maladie osseuse uniquement est une décision PI sur une base individuelle du patient.
  • Les patientes atteintes d'un cancer du sein avec une maladie localement avancée et non résécable doivent avoir été préalablement traitées avec un traitement standard.
  • Les patientes atteintes d'un cancer du sein présentant une mutation délétère des enzymes de réparation de l'ADN atteintes d'une maladie localement avancée ou métastatique n'ont pas besoin d'avoir reçu de traitement préalable pour leur maladie évolutive. Les hommes porteurs d'une mutation BRCA1/2 et d'un cancer du sein métastatique seront éligibles pour l'étude. Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire ou de l'endomètre présentant une mutation délétère des enzymes de réparation de l'ADN peuvent être traitées lors de la première récidive indépendamment des antécédents de sensibilité au platine.
  • Il n'y a pas de limite au nombre de traitements antérieurs. Les patients doivent avoir au moins 6 mois depuis leur dernière exposition au platine et les patients résistants au platine peuvent participer.
  • Âge supérieur ou égal à 18 ans
  • Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2
  • Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

Nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mm3

Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mm3

Créatinine sérique inférieure ou égale ou égale à 1,5 mg/dL ou si faible, ClCr supérieure à 60 mL/min

Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 fois la limite de la normale (LSN) en l'absence de syndrome de Gilbert

AST(SGOT0/ALT(SGPT) inférieur ou égal à 3 fois la LSN (CTCAE4.0 grade 2)

  • Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins trois mois après la dernière dose du traitement expérimental.
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début de l'étude.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
  • Inclusion des femmes et des minorités : les femmes et les membres de toutes les races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • - Patients ayant suivi un traitement pour leur maladie, tel qu'une chimiothérapie, une thérapie biologique, une radiothérapie, une chirurgie ou une thérapie complémentaire et alternative dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude.
  • Les patients qui ont été traités avec d'autres inhibiteurs de PARP plus de 28 jours avant l'étude sont éligibles.
  • Doit être au moins 2 semaines après la dernière intervention de phase 0 (plus longue à la discrétion du PI) et au moins 1 jour de médecine complémentaire et alternative non liée au cancer avant d'entrer dans l'étude.
  • Traitement antérieur par olaparib (AZD2281).
  • Cancer invasif, autre que les cancers du sein/gynécologiques coexistants, au cours des 2 dernières années. Les cancers de la peau non invasifs non mélaniques ne sont pas des exclusions.
  • Les patients présentant des métastases cérébrales connues diagnostiquées dans un délai d'un an seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
  • Les patients présentant des métastases cérébrales diagnostiquées plus d'un an avant l'entrée dans l'étude peuvent être pris en compte s'ils ont reçu un traitement stérilisant du SNC (résection ou radiothérapie) et s'ils n'ont pas récidivé pendant une période complète d'un an
  • Antécédents de réactions allergiques de grade 4 aux platines :

Les patients présentant une réaction allergique aux platines (jusqu'au grade 3 inclus sans protocole de réaction, et jusqu'au grade 2 inclus face à un prétraitement agressif) peuvent être éligibles en attendant l'examen de l'expérience et l'approbation de l'IP.

Les patients qui n'ont pas été réexaminés après une réaction sévère peuvent être éligibles au cas par cas.

  • Saignement gastro-intestinal ou hémoptysie cliniquement significatif dans les 28 jours précédant le début de l'étude
  • Incapacité à avaler des pilules
  • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active (pas d'antibiotiques avant d'entrer dans l'étude dans les 7 jours), une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/des situations sociales qui limiteraient le respect de exigences des études.
  • Femmes enceintes et allaitantes : si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  • Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec AZD2281. De plus, ces patients présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle comme le carboplatine. Les patients séropositifs qui ne sont pas sous thérapie antirétrovirale combinée mais avec un nombre de CD4 > 500, l'éligibilité est une décision IP sur une base individuelle du patient.
  • Chirurgie majeure au cours des 28 derniers jours

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Groupe 1
Dose esc : Un run-in de sécurité de phase I 3 + 3 optimisera la dose d'olaparib en comprimé (j1-7) en association avec le carboplatine au jour 1. La dose de carboplatine pendant la partie randomisée de l'essai sera AUC4. L'accumulation ultérieure répartira aléatoirement les patients dans l'un des 2 schémas du cycle 1 avec l'autre schéma du cycle 2. A : olaparib d1-7 > carbo d8 ; B : carbo d1 > olaparib d2-8. Le cycle 3-8 sera le programme B. Après 8 cycles de carboplatine, l'olaparib sera administré seul sur une base quotidienne
Médicament: Carboplatine
Un run-in de sécurité de phase I 3 + 3 optimisera la dose d'olaparib en comprimé (j1-7) en association avec le carboplatine au jour 1. La dose de carboplatine pendant la partie randomisée de l'essai sera AUC4. L'accumulation ultérieure répartira aléatoirement les patients dans l'un des 2 schémas du cycle 1 avec l'autre schéma du cycle 2. A : olaparib d1-7 > carbo d8 ; B : carbo d1 > olaparib d2-8. Le cycle 3-8 sera le schéma B. Après 8 cycles de carboplatine, l'olaparib sera administré seul sur une base quotidienne.
Médicament: Olaparib
Un run-in de sécurité de phase I 3 + 3 optimisera la dose d'olaparib en comprimé (j1-7) en association avec le carboplatine au jour 1. La dose de carboplatine pendant la partie randomisée de l'essai sera AUC4. L'accumulation ultérieure répartira aléatoirement les patients dans l'un des 2 schémas du cycle 1 avec l'autre schéma du cycle 2. A : olaparib d1-7 > carbo d8 ; B : carbo d1 > olaparib d2-8. Le cycle 3-8 sera le schéma B. Après 8 cycles de carboplatine, l'olaparib sera administré seul sur une base quotidienne.
Expérimental: Groupe 2A
Randomisée : Une phase I 3 + 3 de rodage de sécurité optimisera la dose d'olaparib en comprimé (j1-7) en association avec le carboplatine au jour 1. La dose de carboplatine pendant la partie randomisée de l'essai sera AUC4. L'accumulation ultérieure répartira aléatoirement les patients dans l'un des 2 schémas du cycle 1 avec l'autre schéma du cycle 2. A : olaparib d1-7 > carbo d8 ; B : carbo d1 > olaparib d2-8. Le cycle 3-8 sera le schéma B. Après 8 cycles de carboplatine, l'olaparib sera administré seul sur une base quotidienne.
Médicament: Carboplatine
Un run-in de sécurité de phase I 3 + 3 optimisera la dose d'olaparib en comprimé (j1-7) en association avec le carboplatine au jour 1. La dose de carboplatine pendant la partie randomisée de l'essai sera AUC4. L'accumulation ultérieure répartira aléatoirement les patients dans l'un des 2 schémas du cycle 1 avec l'autre schéma du cycle 2. A : olaparib d1-7 > carbo d8 ; B : carbo d1 > olaparib d2-8. Le cycle 3-8 sera le schéma B. Après 8 cycles de carboplatine, l'olaparib sera administré seul sur une base quotidienne.
Médicament: Olaparib
Un run-in de sécurité de phase I 3 + 3 optimisera la dose d'olaparib en comprimé (j1-7) en association avec le carboplatine au jour 1. La dose de carboplatine pendant la partie randomisée de l'essai sera AUC4. L'accumulation ultérieure répartira aléatoirement les patients dans l'un des 2 schémas du cycle 1 avec l'autre schéma du cycle 2. A : olaparib d1-7 > carbo d8 ; B : carbo d1 > olaparib d2-8. Le cycle 3-8 sera le schéma B. Après 8 cycles de carboplatine, l'olaparib sera administré seul sur une base quotidienne.
Expérimental: Groupe 2B
Randomisée : Une phase I 3 + 3 de rodage de sécurité optimisera la dose d'olaparib en comprimé (j1-7) en association avec le carboplatine au jour 1. La dose de carboplatine pendant la partie randomisée de l'essai sera AUC4. L'accumulation ultérieure répartira aléatoirement les patients dans l'un des 2 schémas du cycle 1 avec l'autre schéma du cycle 2. A : olaparib d1-7 > carbo d8 ; B : carbo d1 > olaparib d2-8. Le cycle 3-8 sera le schéma B. Après 8 cycles de carboplatine, l'olaparib sera administré seul sur une base quotidienne.
Médicament: Carboplatine
Un run-in de sécurité de phase I 3 + 3 optimisera la dose d'olaparib en comprimé (j1-7) en association avec le carboplatine au jour 1. La dose de carboplatine pendant la partie randomisée de l'essai sera AUC4. L'accumulation ultérieure répartira aléatoirement les patients dans l'un des 2 schémas du cycle 1 avec l'autre schéma du cycle 2. A : olaparib d1-7 > carbo d8 ; B : carbo d1 > olaparib d2-8. Le cycle 3-8 sera le schéma B. Après 8 cycles de carboplatine, l'olaparib sera administré seul sur une base quotidienne.
Médicament: Olaparib
Un run-in de sécurité de phase I 3 + 3 optimisera la dose d'olaparib en comprimé (j1-7) en association avec le carboplatine au jour 1. La dose de carboplatine pendant la partie randomisée de l'essai sera AUC4. L'accumulation ultérieure répartira aléatoirement les patients dans l'un des 2 schémas du cycle 1 avec l'autre schéma du cycle 2. A : olaparib d1-7 > carbo d8 ; B : carbo d1 > olaparib d2-8. Le cycle 3-8 sera le schéma B. Après 8 cycles de carboplatine, l'olaparib sera administré seul sur une base quotidienne.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Déterminer les effets pharmacodynamiques de la séquence d'administration de l'olaparib et du carboplatine et la sécurité associée au calendrier de l'association.
Délai: Cycle 1 à 24 et 48 heures
Résultats de l'étude pharmacodynamique et toxicité au cours du cycle 1 à 24 et 48 heures
Cycle 1 à 24 et 48 heures
Innocuité de l'association olaparib et carboplatine
Délai: Fin du cycle 2
Toxicité en fin de Cycle 2
Fin du cycle 2

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Jung-Min Lee, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

7 février 2011

Achèvement primaire (Réel)

16 novembre 2014

Achèvement de l'étude (Réel)

12 décembre 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 novembre 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

6 novembre 2010

Première publication (Estimation)

9 novembre 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

17 décembre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 décembre 2019

Dernière vérification

12 décembre 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 110022
  • 11-C-0022

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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