ヒトのペスト治療におけるシプロフロキサシンの安全性と有効性を評価する臨床試験

ペストは生命を脅かす病気であり、効果的な抗菌薬による迅速な治療が必要です。 有効性が実証されている薬剤には、ストレプトマイシン、ドキシサイクリン、および程度は低いもののゲンタマイシンが含まれます。 動物およびインビトロ研究は、シプロフロキサシンを含むフルオロキノロンがペストの治療に有効な薬剤である可能性を示唆しています。 しかし、1件の症例報告を除いて、フルオロキノロンがヒトのペストの治療に成功した事例は公表されていません. in vitro および動物実験で有効性が示されており、ヒトの他の病気の治療に広く使用され、現在治療に使用されている抗菌薬とは別のメカニズムで作用し、広く利用できる新しい抗菌薬を評価する必要があります。そして手頃な価格。

この研究の目的は、シプロフロキサシンの安全性と有効性をウガンダの国民的治療標準であるドキシサイクリンと比較する無作為化非盲検非劣性研究を実施することです。 この研究は、次の仮説を検証するように設計されています。ヒトのペスト治療におけるシプロフロキサシンの安全性と有効性は、ドキシサイクリンに劣りません。 この研究は、ヒトのペスト治療におけるシプロフロキサシンの安全性と有効性をよりよく理解することにつながります。 この研究からの情報は、ヒトのペスト治療の経験と知識ベースを拡大し、国内および国際的な治療ガイドラインを導くために使用されます。 この研究からの情報は、ペストの治療に使用される効果的な抗菌薬の時代遅れのリストに追加される可能性があり、ペストとその治療によって引き起こされる全体的な罹患率と死亡率の低下につながる可能性があります.

無作為化臨床試験は、治療効果を他の効果と区別するための最良のデザインを提供します。病気の経過または治癒における自発的な変化;研究への参加による改善 (すなわち、プラセボ効果)。 非盲検デザインが使用されているのは、治験責任医師または患者が結果にバイアスをかける機会が限られているため (つまり、登録後に患者が無作為化され、死亡率が客観的な結果である)、二重盲検デザインでは試験の複雑さと費用が大幅に増加するためです。

この試験の主要な結果は、登録から14日後の患者の結果と治療の開始であり、これには、合併症のない患者の回復、合併症のある回復、離脱、または死亡の結果が含まれます。 患者の転帰は、検査で確認されたペスト病の患者についてのみ評価されます。 解熱までの時間と抗菌薬関連の有害事象の発生は、検査室で確認されたペスト病患者と登録されたすべての患者の副次的結果としてそれぞれ評価されます。

非劣性試験を実施する際には、対照治療、非劣性マージン (M)、および分析戦略の適切な選択を考慮することが重要です。 非劣性試験では、歴史的に最良であることが証明されているか、以前のランダム化臨床試験で比較治療として使用された標準治療を選択することが重要です。 可能な選択肢の中で、ドキシサイクリンはウガンダ（提案された研究の国の場所）の現在の治療基準であり、その治療レジメンと副作用プロファイルはシプロフロキサシンと同様であるため、この試験に最適な選択です. この試験では、非劣性マージン (M) は、シプロフロキサシンがペストを治す確率とドキシサイクリンがペストを治す確率との許容差です。 一般にペストの重症度と致死率が高いこと、および肺ペストによる肺感染の可能性があるため、許容される M の選択は 10% を超えず、最も保守的な 2% を選択する必要があります。 全体のタイプ I エラー率 = 0.05、検出力 (検出力 = 1 - タイプ II エラー率) が 80%、πs = 0.90、M = 0.10 を選択した場合、各研究アームに必要な患者数は適切です。 1,000 以上 (計算は示していません)。 同様の試験に関する以前の経験（すなわち、ヒトにおけるペストの治療におけるゲンタマイシン対ストレプトマイシンの安全性と有効性、CDC IRB #3700）とウガンダでの監視データに関する現在の経験から、おおよそ登録できると予想しています。年間 100 ～ 200 人の患者。 したがって、M のさまざまな値 (0.02、0.05、0.10; ここで、0.02 が最も保守的で、0.10 が最も寛容ですが、許容される非劣性マージン内にあります) を使用して検出力を計算し、報告された有効性の範囲を表します。標準 (表は示されていない)。 表を使用すると、標準の真の有効性が 90% で、合計 148 人の患者を登録する場合、非劣性マージン M = 0.10 でシプロフロキサシン治療の非劣性を検出する検出力は約 61% になります。 、 例えば。

この研究は、診療所ベースの監視を通じて特定された8歳以上のペストの疑いのあるすべての症例を含めることを試みます. ペスト患者を含むほとんどの患者は、主に電動式の輸送手段がないため、「レベル 3」の保健センターで治療を受けています。 ウガンダのアルア地区とネビ地区にある 3 から 10 の「レベル 3」の診療所が、過去 5 年間に報告されたペストの症例数と物流上の考慮事項に基づいて、この研究に参加するように選択されます。 UMOH クリニックのみが対象となります。

「レベル 3」の診療所は 1 ～ 2 人の臨床担当者が常駐し、毎日 50 ～ 150 人の患者を診ており、非常に多忙です。 過剰な患者数のため、研究協力者は、通常の診療所の機能を損なわないように、協力診療所に常駐するUMOH臨床担当者と一緒に働くために、協力診療所ごとに1人の追加の臨床担当者を雇って訓練します。 雇用された臨床担当者は、ペストの臨床的側面と研究プロトコルについて訓練を受け、研究登録のためにペストの疑いのある患者を評価し、患者に同意し、研究プロトコルに従って患者の治療とモニタリングを提供する責任があります。

同意して研究に登録したペスト患者の疑いのある患者の診断は、UMOHの国家ガイドラインに従います。 唯一の適応は、インフォームド コンセントを受け取った後、UMOH の医師が生物学的サンプルを収集し、患者を無作為化してシプロフロキサシンまたはドキシサイクリンを投与することです。 注目すべきことに、尿妊娠検査は、登録時に妊娠可能年齢のすべての女性に対して実施され、無作為化され、結果が陰性でない限り抗菌治療は開始されません。 マダガスカルで同様の試験を実施した経験に基づいて、尿妊娠検査の結果は5分以内に得られるため、実質的な時間の遅延は発生しません. UMOH の国家ガイドラインに従った抗菌治療は、同意の取得や生物学的サンプルの収集が遅れた場合、または担当医が必要と判断した場合、直ちに開始されます。

ペストの疑いのある症例は適格であり、以下の基準を使用して研究登録に同意するよう求められます。

1. 女性やマイノリティを含む、あらゆる人。
2. 8歳以上である必要があります。
3. げっ歯類および/またはノミへの潜在的な曝露、または確認されたペスト症例との接触があったにちがいない、および;

4. 38℃以上の急速な発熱があり、以下のいずれかに該当する必要があります。

   1. 直径1cmを超える圧痛のあるリンパ節の腫れとして定義される1つ以上の横痃、または;
   2. 肺ペストの臨床的疑い（例： 衰弱、咳、呼吸数の増加、喀血および/または化膿性喀痰)、または
   3. 皮膚ペスト（病変）の臨床的疑い
   4. ペストの臨床的疑いと他の症例との疫学的関連。

ペスト病が疑われる患者は、研究に不適格と見なされ、次の基準を使用して研究登録から除外されます。

1. 妊娠中の女性、または;
2. 授乳中の女性、または;
3. 8歳未満の人、または;

4. 以下の患者：

   • ペスト髄膜炎の兆候
   • 輸液療法に反応しない低血圧
   • -登録時に16を超える病気の重症度スコア（以下を参照）
   • -シプロフロキサシンまたはドキシサイクリンに対する既知のアレルギー
   • -テトラサイクリン、キノロン、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、トリメトプリム-スルファメトキサゾール、またはクロラムフェニコールを研究登録の24時間前に服用した。

2010 年から 2012 年までの 9 月から 4 月までの感染の多い時期に、ペストの疑いのある症例を登録します。 マダガスカルとウガンダでこれらの研究者によって以前に実施された同様の研究への登録に基づいて (未発表データ、CDC)、ウガンダでのペストに関する既存の疫学的データを考慮すると、年間 125 から 200 のペストの疑い例の募集が予想されます。症例の 40% から 50% でペスト病が確認され、致死率は 20% から 30% になります。

患者は毎日監視されます。 参加者は、理由の如何を問わず、いつでも自発的にこの研究を辞退することができます。 プロトコルと同意書は、治験を開始する前に、3 つの監督 IRB (米国疾病管理予防センター、ウガンダ ウイルス研究所科学倫理委員会、ウガンダ国家科学技術評議会) のすべてによって承認されている必要があります。 データの安全性と監視委員会は、患者の安全と良好な試験実施を確保するために、すべての重大な有害事象と中間および最終試験データを確認します。