Uno studio clinico per valutare la sicurezza e l'efficacia della ciprofloxacina nel trattamento della peste negli esseri umani

La peste è una malattia potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato con antimicrobici efficaci. I farmaci con efficacia dimostrata includono streptomicina, doxiciclina e, in misura minore, gentamicina. Studi su animali e in vitro suggeriscono che i fluorochinoloni, inclusa la ciprofloxacina, possono essere agenti efficaci per il trattamento della peste. Tuttavia, con l'eccezione di un singolo caso clinico, non ci sono casi pubblicati in cui i fluorochinoloni siano stati usati con successo per trattare la peste negli esseri umani. È fondamentale valutare i nuovi antimicrobici che si sono dimostrati efficaci in vitro e negli studi sugli animali, ampiamente utilizzati nel trattamento di altre malattie negli esseri umani, funzionano con un meccanismo separato rispetto agli antimicrobici attualmente utilizzati per il trattamento e sono ampiamente disponibili e conveniente.

L'obiettivo di questo studio è condurre uno studio randomizzato, in aperto, di non inferiorità che confronti la sicurezza e l'efficacia della ciprofloxacina rispetto alla doxiciclina, lo standard di trattamento nazionale in Uganda. Questo studio è progettato per testare la seguente ipotesi: la sicurezza e l'efficacia della ciprofloxacina per il trattamento della peste negli esseri umani non è inferiore alla doxiciclina. Questo studio si tradurrà in una migliore comprensione della sicurezza e dell'efficacia della ciprofloxacina per il trattamento della peste negli esseri umani. Le informazioni di questo studio saranno utilizzate per espandere l'esperienza e la base di conoscenze per il trattamento della peste negli esseri umani e guidare le linee guida terapeutiche nazionali e internazionali. Le informazioni di questo studio potrebbero anche aggiungersi all'elenco antiquato di antimicrobici efficaci usati per trattare la peste e possibilmente portare a una riduzione della morbilità e della mortalità complessive causate dalla peste e dal suo trattamento.

La sperimentazione clinica randomizzata fornisce il miglior design per distinguere gli effetti del trattamento da altri effetti come bias nell'assegnazione, nell'osservazione e nella misurazione; cambiamenti spontanei nel decorso della malattia o nella guarigione; e miglioramento dalla partecipazione a uno studio (cioè effetto placebo). Viene utilizzato un disegno in aperto perché le opportunità per i ricercatori o i pazienti di influenzare l'esito sono limitate (ad esempio, il paziente è randomizzato dopo l'arruolamento e la mortalità è un risultato oggettivo) e un disegno in doppio cieco aumenterebbe notevolmente la complessità e il costo dello studio.

L'esito primario di questo studio sarà l'esito del paziente a 14 giorni dall'arruolamento e dall'inizio del trattamento, che include gli esiti del recupero del paziente senza complicazioni, il recupero con complicazioni, il ritiro o il decesso. L'esito del paziente sarà valutato solo per quei pazienti con malattia della peste confermata in laboratorio. Il tempo alla deferenza e l'insorgenza di eventi avversi associati agli antimicrobici saranno valutati come esiti secondari nei pazienti con malattia della peste confermata in laboratorio e in tutti i pazienti arruolati, rispettivamente.

Quando si conduce uno studio di non inferiorità, è importante considerare la selezione appropriata di un trattamento di confronto, margine di non inferiorità (M) e strategia di analisi. Per gli studi di non inferiorità, è fondamentale selezionare un trattamento standard che abbia dimostrato di essere storicamente il migliore o che sia stato utilizzato in precedenti studi clinici randomizzati come trattamento di confronto. Tra le possibili opzioni, la doxiciclina è la scelta più ottimale per questo studio perché è l'attuale standard di trattamento in Uganda (il paese in cui si svolge lo studio proposto) e il suo regime di trattamento e il profilo degli effetti collaterali sono simili a quelli della ciprofloxacina. Per questo studio, il margine di non inferiorità (M) è la differenza accettabile tra la probabilità che la ciprofloxacina curi la peste rispetto alla probabilità che la doxiciclina curi la peste. A causa della gravità della malattia e dell'elevato tasso di mortalità per la peste in generale e del potenziale di trasmissione polmonare con peste polmonare, la scelta di un M accettabile non dovrebbe essere superiore al 10% con una scelta più conservativa del 2%. Se assumiamo un tasso di errore complessivo di tipo I = 0,05, una potenza (potenza = 1 - tasso di errore di tipo II) dell'80%, πs = 0,90 e scegliamo M = 0,10, allora il numero di pazienti richiesto per ogni braccio di studio è ben oltre 1.000 (calcoli non mostrati). Dalla nostra precedente esperienza con uno studio simile (vale a dire, La sicurezza e l'efficacia della gentamicina rispetto alla streptomicina nel trattamento della peste negli esseri umani, CDC IRB # 3700) e la nostra attuale esperienza con i dati di sorveglianza in Uganda, prevediamo di poter iscrivere circa 100-200 pazienti totali all'anno. Pertanto, abbiamo calcolato la potenza utilizzando diversi valori di M (0,02, 0,05, 0,10; dove 0,02 è il più conservativo e 0,10 è il più indulgente ma ancora all'interno del margine di non inferiorità accettato), per rappresentare un intervallo di efficacia riportata del standard (tabella non mostrata). Usando la tabella, avremmo circa il 61% di potere per rilevare la non inferiorità del trattamento con ciprofloxacina con un margine di non inferiorità, M, = 0,10 se la vera efficacia dello standard è = 90% e se dovessimo arruolare 148 pazienti in totale , Per esempio.

Questo studio tenterà di includere tutti i casi sospetti di peste di età pari o superiore a 8 anni identificati attraverso la sorveglianza clinica. La maggior parte dei pazienti, inclusi i casi di peste, viene curata presso i centri sanitari di "livello 3", principalmente a causa della mancanza di mezzi di trasporto motorizzati. Tra 3 e 10 cliniche di "livello 3" nei distretti di Arua e Nebbi, in Uganda, saranno scelte per partecipare a questo studio sulla base del numero riportato di casi di peste negli ultimi 5 anni e considerazioni logistiche. Solo le cliniche UMOH saranno prese in considerazione per l'inclusione.

Le cliniche di "livello 3" sono gestite da 1-2 ufficiali clinici e sono molto impegnate, vedendo 50-150 pazienti ogni giorno. A causa dell'eccessivo volume di pazienti, i collaboratori dello studio assumeranno e addestreranno un funzionario clinico aggiuntivo per ciascuna clinica collaboratrice affinché lavori a fianco del/i funzionario/i clinico/i dell'UMOH di stanza presso la clinica collaboratrice in modo da non compromettere il normale funzionamento della clinica. L'ufficiale clinico assunto sarà formato sugli aspetti clinici della peste e sul protocollo di studio e sarà responsabile della valutazione dei pazienti sospetti di peste per l'arruolamento nello studio, del consenso dei pazienti e della fornitura di trattamento e monitoraggio del paziente secondo il protocollo di studio.

La diagnosi dei sospetti pazienti affetti da peste che acconsentono e si iscrivono allo studio seguiranno le linee guida nazionali dell'UMOH. Gli unici adattamenti sono che, dopo aver ricevuto il consenso informato, i medici dell'UMOH raccoglieranno campioni biologici e i pazienti saranno randomizzati e riceveranno ciprofloxacina o doxiciclina. Da notare che un test di gravidanza sulle urine verrà condotto su ogni donna in età fertile al momento dell'arruolamento e della randomizzazione e il trattamento antimicrobico non verrà avviato a meno che i risultati non siano negativi. Sulla base della nostra esperienza nella conduzione di una sperimentazione simile in Madagascar, i risultati del test di gravidanza sulle urine sono disponibili in meno di 5 minuti, quindi ciò non dovrebbe causare ritardi sostanziali. Il trattamento antimicrobico secondo le linee guida nazionali UMOH verrà avviato immediatamente in caso di ritardi nell'ottenimento del consenso o nella raccolta di campioni biologici o se il medico curante lo ritiene necessario.

I casi sospetti di peste saranno ammissibili e verrà chiesto di dare il consenso per l'iscrizione allo studio utilizzando i seguenti criteri:

1. qualsiasi persona, comprese le donne e le persone appartenenti a minoranze, che;
2. deve avere almeno 8 anni di età e;
3. deve aver avuto una potenziale esposizione a roditori e/o pulci o contatto con un caso di peste confermato, e;

4. deve avere una febbre di almeno 38ºC che si è sviluppata rapidamente e avere almeno uno dei seguenti:

   1. Uno o più bubboni, definiti come un linfonodo dolente che si gonfia > 1 cm di diametro, o;
   2. Sospetto clinico di peste polmonare (ad es. prostrazione, tosse, aumento della frequenza respiratoria, emottisi e/o espettorato purulento), o
   3. Sospetto clinico di peste cutanea (lesione)
   4. Sospetto clinico di peste e legame epidemiologico con altri casi.

I pazienti con sospetta malattia della peste saranno considerati non ammissibili allo studio e saranno esclusi dall'arruolamento nello studio in base ai seguenti criteri:

1. Qualsiasi donna incinta, o;
2. Qualsiasi donna che sta allattando, o;
3. Qualsiasi persona di età inferiore a 8 anni, o;

4. Qualsiasi paziente con:

   • segni di meningite della peste
   • ipotensione che non risponde alla fluidoterapia
   • un punteggio di gravità della malattia > 16 al momento dell'arruolamento (vedi sotto)
   • allergia nota alla ciprofloxacina o alla doxiciclina
   • assunto tetracicline, chinoloni, gentamicina, streptomicina, trimetoprim-sulfametossazolo o cloramfenicolo nelle 24 ore precedenti l'arruolamento nello studio.

Registreremo casi sospetti di peste durante l'alta stagione di trasmissione tra settembre e aprile, dal 2010 al 2012. Sulla base dell'arruolamento per uno studio simile eseguito in precedenza da questi ricercatori in Madagascar e Uganda (dati non pubblicati, CDC) e dati i dati epidemiologici esistenti sulla peste in Uganda, prevediamo il reclutamento tra 125 e 200 casi sospetti di peste all'anno, dove approssimativamente Dal 40% al 50% dei casi avrà una peste confermata, con un tasso di mortalità del 20-30%.

I pazienti saranno monitorati quotidianamente. I partecipanti possono ritirarsi volontariamente da questo studio per qualsiasi motivo in qualsiasi momento. Il protocollo e i moduli di consenso devono essere approvati da tutti e tre gli IRB di supervisione (ovvero i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie, il Comitato etico scientifico dell'Istituto di ricerca sui virus dell'Uganda e il Consiglio nazionale per la scienza e la tecnologia dell'Uganda) prima dell'inizio della sperimentazione. Un comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati esaminerà tutti gli eventi avversi gravi e i dati intermedi e finali della sperimentazione per garantire la sicurezza del paziente e la buona condotta della sperimentazione.