Et klinisk forsøg til evaluering af sikkerheden og effektiviteten af ​​ciprofloxacin i behandlingen af ​​pest hos mennesker

Pest er en livstruende sygdom, der kræver øjeblikkelig behandling med effektive antimikrobielle stoffer. Lægemidler med påvist effekt omfatter streptomycin, doxycyclin og i mindre grad gentamicin. Dyre- og in vitro-undersøgelser tyder på, at fluorquinoloner, herunder ciprofloxacin, kan være effektive midler til behandling af pest. Men med undtagelse af en enkelt case-rapport er der ingen offentliggjorte tilfælde, hvor fluorquinoloner er blevet brugt med succes til at behandle pest hos mennesker. Der er et kritisk behov for at evaluere nyere antimikrobielle stoffer, der har vist sig at være effektive in vitro og i dyreforsøg, brugt i vid udstrækning i behandlingen af ​​andre sygdomme hos mennesker, virker ved en separat mekanisme end antimikrobielle stoffer, der i øjeblikket anvendes til behandling, og er bredt tilgængelige og overkommelig.

Formålet med denne undersøgelse er at udføre et randomiseret, åbent, non-inferioritetsstudie, der sammenligner sikkerheden og effekten af ​​ciprofloxacin med doxycyclin, den nationale behandlingsstandard i Uganda. Denne undersøgelse er designet til at teste følgende hypotese: sikkerheden og effektiviteten af ​​ciprofloxacin til behandling af pest hos mennesker er ikke ringere end doxycyclin. Denne undersøgelse vil resultere i en bedre forståelse af sikkerheden og effektiviteten af ​​ciprofloxacin til behandling af pest hos mennesker. Information fra denne undersøgelse vil blive brugt til at udvide erfaringen og vidensgrundlaget for behandling af pest hos mennesker og vejlede nationale og internationale behandlingsvejledninger. Oplysninger fra denne undersøgelse vil muligvis også tilføje til den forældede liste over effektive antimikrobielle stoffer, der anvendes til at behandle pest og muligvis føre til en reduktion i den samlede sygelighed og dødelighed forårsaget af pest og dens behandling.

Det randomiserede kliniske forsøg giver det bedste design til at skelne behandlingseffekter fra andre effekter såsom bias i allokering, observation og måling; spontane ændringer i sygdomsforløb eller heling; og forbedring fra deltagelse i en undersøgelse (dvs. placeboeffekt). Et åbent-mærket design bliver brugt, fordi mulighederne for efterforskere eller patienter for at bias resultatet er begrænsede (dvs. patient randomiseret efter indskrivning og dødelighed er objektivt resultat), og et dobbeltblindt design ville i høj grad øge kompleksiteten og omkostningerne ved forsøget.

Det primære resultat for dette forsøg vil være patientudfald 14 dage fra indskrivning og påbegyndelse af behandling, hvilket inkluderer resultater af patientrestitution uden komplikationer, bedring med komplikationer, abstinenser eller død. Patientresultatet vil kun blive evalueret for de patienter med laboratoriebekræftet pestsygdom. Tid til udsættelse og forekomst af antimikrobielle bivirkninger vil blive evalueret som sekundære resultater hos henholdsvis patienter med laboratoriebekræftet pestsygdom og alle tilmeldte patienter.

Når du udfører en non-inferioritetsundersøgelse, er det vigtigt at overveje det passende valg af en komparatorbehandling, non-inferiority margin (M) og analysestrategi. For non-inferiority-forsøg er det afgørende at vælge en standardbehandling, der har vist sig at være den bedste historisk eller blevet brugt i tidligere randomiserede kliniske forsøg som sammenligningsbehandling. Af de mulige muligheder er doxycyclin det mest optimale valg til dette forsøg, fordi det er den nuværende behandlingsstandard i Uganda (landstedet for den foreslåede undersøgelse), og dets behandlingsregime og bivirkningsprofil svarer til ciprofloxacins. For dette forsøg er non-inferiority marginen (M) den acceptable forskel mellem sandsynligheden for, at ciprofloxacin helbreder pest sammenlignet med sandsynligheden for, at doxycyclin helbreder pest. På grund af sygdommens sværhedsgrad og høje dødsfald i tilfælde af pest generelt og potentialet for lungeoverførsel med lungepest, bør valget af en acceptabel M ikke være mere end 10 % med et mest konservativt valg på 2 %. Hvis vi antager en samlet type I fejlrate = 0,05, en power (power = 1 - Type II fejlrate) på 80 %, πs = 0,90 og vi vælger M = 0,10, så er antallet af patienter, der kræves for hver undersøgelsesarm, godt over 1.000 (beregninger ikke vist). Ud fra vores tidligere erfaring med et lignende forsøg (dvs. sikkerheden og effektiviteten af ​​gentamicin vs. streptomycin i behandlingen af ​​pest hos mennesker, CDC IRB #3700) og vores nuværende erfaring med overvågningsdata i Uganda, forventer vi at kunne tilmelde ca. 100-200 patienter i alt om året. Derfor beregnede vi styrken ved hjælp af forskellige værdier af M (0,02, 0,05, 0,10; hvor 0,02 er den mest konservative og 0,10 er den mest tilgivende, men stadig inden for den accepterede ikke-mindreværdsmargin), for at repræsentere et interval af rapporteret effektivitet af standarder (tabel ikke vist). Ved at bruge tabellen ville vi have ca. 61 % magt til at detektere non-inferioritet af ciprofloxacinbehandling med en non-inferiority margin, M, = 0,10, hvis den sande effektivitet af standarden er = 90 %, og hvis vi skulle indskrive 148 patienter i alt. , for eksempel.

Denne undersøgelse vil forsøge at inkludere alle mistænkte tilfælde af pest i alderen 8 år eller ældre identificeret gennem klinikbaseret overvågning. De fleste patienter, herunder pesttilfælde, behandles på sundhedscentrene "niveau 3", primært på grund af manglende motoriseret transport. Mellem 3 og 10 "niveau 3" klinikker i Arua og Nebbi distrikter, vil Uganda blive udvalgt til at deltage i denne undersøgelse baseret på det rapporterede antal tilfælde af pest i de sidste 5 år og logistiske overvejelser. Kun UMOH-klinikker vil komme i betragtning til inklusion.

"Niveau 3" klinikkerne er bemandet af 1-2 kliniske betjente og har meget travlt med 50-150 patienter hver dag. På grund af det overskydende patientvolumen vil undersøgelsessamarbejdspartnerne ansætte og uddanne en ekstra klinisk medarbejder for hver samarbejdende klinik til at arbejde sammen med den eller de UMOH-klinikker, der er udstationeret på den samarbejdende klinik for ikke at forringe normal klinikfunktion. Den ansatte kliniske officer vil blive uddannet i de kliniske aspekter af pest og undersøgelsesprotokollen, og vil være ansvarlig for at evaluere mistænkelige pestpatienter til undersøgelsesindskrivning, give samtykke til patienter og give patientbehandling og overvågning i henhold til undersøgelsesprotokollen.

Diagnosen af ​​mistænkte pestpatienter, der giver samtykke til og tilmelder sig undersøgelsen, vil følge de nationale retningslinjer fra UMOH. De eneste tilpasninger er, at UMOH-læger efter at have modtaget informeret samtykke vil indsamle biologiske prøver, og patienter vil blive randomiseret og modtage ciprofloxacin eller doxycyclin. Bemærk, at der vil blive udført en uringraviditetstest på hver kvinde i den fødedygtige alder på tidspunktet for tilmelding, og randomisering og antimikrobiel behandling vil ikke blive påbegyndt, medmindre resultaterne er negative. Baseret på vores erfaring med at udføre et lignende forsøg på Madagaskar, er resultaterne fra uringraviditetstesten tilgængelige på mindre end 5 minutter, så dette bør ikke forårsage væsentlige tidsforsinkelser. Antimikrobiel behandling i henhold til UMOHs nationale retningslinjer vil blive påbegyndt med det samme, hvis der er tilfælde, hvor der er forsinkelser i indhentning af samtykke eller indsamling af biologiske prøver, eller hvis den behandlende læge skønner det nødvendigt.

Mistænkte tilfælde af pest vil være berettiget og vil blive bedt om at give samtykke til studietilmelding ved at bruge følgende kriterier:

1. enhver person, herunder kvinder og personer, der er minoriteter, som;
2. skal være 8 år eller ældre, og;
3. skal have haft potentiel eksponering for gnavere og/eller lopper eller kontakt med et bekræftet pesttilfælde, og;

4. skal have feber på mindst 38ºC, der udviklede sig hurtigt, og have mindst én af følgende:

   1. En eller flere buboer, defineret som en øm lymfeknudehævelse > 1 cm i diameter, eller;
   2. Klinisk mistanke om pneumonisk pest (f. udmattelse, hoste, øget respirationsfrekvens, hæmoptyse og/eller purulent opspyt), eller
   3. Klinisk mistanke om kutan pest (læsion)
   4. Klinisk mistanke om pest og epidemiologisk forbindelse med andre tilfælde.

Patienter med mistanke om pestsygdom vil blive betragtet som ikke kvalificerede til undersøgelsen og vil blive udelukket fra studietilmelding ved at bruge følgende kriterier:

1. Enhver kvinde, der er gravid, eller;
2. Enhver kvinde, der ammer, eller;
3. Enhver person i alderen < 8 år, eller;

4. Enhver patient med:

   • tegn på pest meningitis
   • hypotension, der ikke reagerer på væskebehandling
   • en sygdomsgrad på > 16 på tidspunktet for tilmelding (se nedenfor)
   • kendt allergi over for ciprofloxacin eller doxycyclin
   • taget tetracycliner, quinoloner, gentamicin, streptomycin, trimethoprim-sulfamethoxazol eller chloramphenicol i de 24 timer forud for studieindskrivning.

Vi vil registrere mistænkte pesttilfælde i højsæsonen mellem september og april 2010 til 2012. Baseret på tilmelding til en lignende undersøgelse udført tidligere af disse efterforskere i Madagaskar og Uganda (upublicerede data, CDC) og givet de eksisterende epidemiologiske data om pest i Uganda, forventer vi rekruttering af mellem 125 og 200 mistænkte tilfælde af pest om året, hvor ca. 40 % til 50 % af tilfældene vil have en bekræftet pestsygdom, med en 20-30 % dødsfald.

Patienterne vil blive overvåget dagligt. Deltagerne kan til enhver tid frivilligt trække sig fra denne undersøgelse af en hvilken som helst årsag. Protokollen og samtykkeformularerne skal godkendes af alle tre tilsynsførende IRB'er (dvs. US Centers for Disease Control and Prevention, Uganda Virus Research Institute Scientific Ethics Committee og Uganda National Council for Science and Technology) før forsøget påbegyndes. Et datasikkerheds- og overvågningsråd vil gennemgå alle alvorlige uønskede hændelser og foreløbige og endelige forsøgsdata for at sikre patientsikkerhed og god forsøgsadfærd.