Um ensaio clínico para avaliar a segurança e a eficácia da ciprofloxacina no tratamento da peste em humanos

A peste é uma doença com risco de vida que requer tratamento imediato com antimicrobianos eficazes. Drogas com eficácia comprovada incluem estreptomicina, doxiciclina e, em menor grau, gentamicina. Estudos em animais e in vitro sugerem que as fluoroquinolonas, incluindo a ciprofloxacina, podem ser agentes eficazes no tratamento da peste. No entanto, com exceção de um único relato de caso, não há casos publicados em que as fluoroquinolonas tenham sido usadas com sucesso para tratar a peste em humanos. Há uma necessidade crítica de avaliar novos antimicrobianos que demonstraram ser eficazes in vitro e em estudos com animais, usados ​​extensivamente no tratamento de outras doenças em humanos, funcionam por um mecanismo separado dos antimicrobianos atualmente usados ​​para tratamento e estão amplamente disponíveis e acessível.

O objetivo deste estudo é realizar um estudo randomizado, aberto, de não inferioridade, comparando a segurança e a eficácia da ciprofloxacina à doxiciclina, o padrão nacional de tratamento em Uganda. Este estudo foi concebido para testar a seguinte hipótese: a segurança e eficácia da ciprofloxacina para o tratamento da peste em humanos não é inferior à doxiciclina. Este estudo resultará em uma melhor compreensão da segurança e eficácia da ciprofloxacina para o tratamento da peste em humanos. As informações deste estudo serão usadas para expandir a experiência e a base de conhecimento para o tratamento da peste em humanos e orientar as diretrizes de tratamento nacionais e internacionais. As informações deste estudo também possivelmente aumentarão a lista antiquada de antimicrobianos eficazes usados ​​para tratar a peste e possivelmente levarão a uma redução na morbidade e mortalidade geral causada pela peste e seu tratamento.

O ensaio clínico randomizado fornece o melhor projeto para distinguir os efeitos do tratamento de outros efeitos, como viés na alocação, observação e medição; mudanças espontâneas no curso da doença ou cura; e melhora da participação em um estudo (ou seja, efeito placebo). Um projeto aberto está sendo usado porque as oportunidades para os investigadores ou pacientes influenciarem o resultado são limitadas (ou seja, paciente randomizado após a inscrição e a mortalidade é o resultado objetivo) e um projeto duplo-cego aumentaria muito a complexidade e o custo do estudo.

O resultado primário para este estudo será o resultado do paciente 14 dias após a inscrição e início do tratamento, que inclui resultados de recuperação do paciente sem complicações, recuperação com complicações, retirada ou morte. O resultado do paciente será avaliado apenas para aqueles pacientes com doença de peste confirmada em laboratório. O tempo para a defervescência e a ocorrência de eventos adversos associados a antimicrobianos serão avaliados como resultados secundários em pacientes com doença pestilenta confirmada em laboratório e todos os pacientes inscritos, respectivamente.

Ao conduzir um estudo de não inferioridade, é importante considerar a seleção apropriada de um tratamento comparador, margem de não inferioridade (M) e estratégia de análise. Para ensaios de não inferioridade, é fundamental selecionar um tratamento padrão que tenha se mostrado o melhor historicamente ou que tenha sido usado em ensaios clínicos randomizados anteriores como tratamento de comparação. Das opções possíveis, a doxiciclina é a escolha mais ideal para este estudo porque é o padrão de tratamento atual em Uganda (o país onde o estudo proposto está localizado) e seu regime de tratamento e perfil de efeitos colaterais são semelhantes aos da ciprofloxacina. Para este estudo, a margem de não inferioridade (M) é a diferença aceitável entre a probabilidade de que a ciprofloxacina cure a peste em comparação com a probabilidade de que a doxiciclina cure a peste. Devido à gravidade da doença e à alta taxa de letalidade da peste em geral, e ao potencial de transmissão pneumônica com a peste pneumônica, a escolha de um M aceitável não deve ser superior a 10%, com uma escolha mais conservadora de 2%. Se assumirmos uma taxa geral de erro Tipo I = 0,05, uma potência (potência = 1 - taxa de erro Tipo II) de 80%, πs = 0,90 e escolhermos M = 0,10, então o número de pacientes necessários para cada braço do estudo é bem acima de 1.000 (cálculos não mostrados). De nossa experiência anterior com um ensaio semelhante (ou seja, A segurança e eficácia da gentamicina vs. estreptomicina no tratamento da peste em humanos, CDC IRB #3700) e nossa experiência atual com dados de vigilância em Uganda, prevemos poder inscrever aproximadamente 100-200 pacientes no total por ano. Portanto, calculamos o poder usando diferentes valores de M (0,02, 0,05, 0,10; onde 0,02 é o mais conservador e 0,10 é o mais indulgente, mas ainda dentro da margem de não inferioridade aceita), para representar uma faixa de eficácia relatada do padrões (tabela não mostrada). Usando a tabela, teríamos aproximadamente 61% de poder para detectar a não inferioridade do tratamento com ciprofloxacina com uma margem de não inferioridade, M, = 0,10 se a verdadeira eficácia do padrão for = 90% e se inscrevessemos 148 pacientes no total , por exemplo.

Este estudo tentará incluir todos os casos suspeitos de peste com 8 anos ou mais identificados por meio de vigilância clínica. A maioria dos doentes, incluindo casos de peste, são tratados nos centros de saúde "nível 3", principalmente devido à falta de transporte motorizado. Entre 3 e 10 clínicas de "nível 3" nos distritos de Arua e Nebbi, Uganda, serão escolhidas para participar deste estudo com base no número relatado de casos de peste nos últimos 5 anos e considerações logísticas. Apenas clínicas UMOH serão consideradas para inclusão.

As clínicas de "nível 3" contam com 1-2 funcionários clínicos e estão muito ocupadas, atendendo de 50 a 150 pacientes por dia. Devido ao excesso de volume de pacientes, os colaboradores do estudo contratarão e treinarão um funcionário clínico adicional para cada clínica colaboradora para trabalhar junto com o(s) funcionário(s) clínico(s) UMOH estacionado(s) na clínica colaboradora para não prejudicar o funcionamento normal da clínica. O oficial clínico contratado será treinado nos aspectos clínicos da peste e do protocolo do estudo e será responsável por avaliar os pacientes suspeitos de peste para inscrição no estudo, consentir os pacientes e fornecer tratamento e monitoramento aos pacientes de acordo com o protocolo do estudo.

O diagnóstico de pacientes com suspeita de peste que consentem e se inscrevem no estudo seguirá as diretrizes nacionais da UMOH. As únicas adaptações são que, após receber o consentimento informado, os médicos da UMOH coletarão amostras biológicas e os pacientes serão randomizados e receberão ciprofloxacina ou doxiciclina. É importante observar que um teste de gravidez na urina será realizado em todas as mulheres em idade reprodutiva no momento da inscrição e a randomização e o tratamento antimicrobiano não serão iniciados, a menos que os resultados sejam negativos. Com base em nossa experiência na condução de um estudo semelhante em Madagascar, os resultados do teste de gravidez na urina estão disponíveis em menos de 5 minutos, portanto, isso não deve causar atrasos substanciais. O tratamento antimicrobiano de acordo com as diretrizes nacionais da UMOH será iniciado imediatamente, caso haja atrasos na obtenção do consentimento ou na coleta de amostras biológicas, ou se o médico assistente considerar necessário.

Casos suspeitos de peste serão elegíveis e serão solicitados a dar consentimento para inscrição no estudo usando os seguintes critérios:

1. qualquer pessoa, incluindo mulheres e pessoas pertencentes a minorias, que;
2. deve ter 8 anos ou mais, e;
3. deve ter tido exposição potencial a roedores e/ou pulgas ou contato com um caso confirmado de peste, e;

4. deve ter uma febre de pelo menos 38ºC que se desenvolveu rapidamente e ter pelo menos um dos seguintes:

   1. Um ou mais bubões, definidos como inchaço de linfonodo doloroso > 1 cm de diâmetro, ou;
   2. Suspeita clínica de peste pneumónica (p. prostração, tosse, aumento da frequência respiratória, hemoptise e/ou expectoração purulenta), ou
   3. Suspeita clínica de peste cutânea (lesão)
   4. Suspeita clínica de peste e ligação epidemiológica com outros casos.

Os pacientes com suspeita de peste serão considerados inelegíveis para o estudo e serão excluídos da inscrição no estudo usando os seguintes critérios:

1. Qualquer mulher grávida, ou;
2. Qualquer mulher que esteja amamentando, ou;
3. Qualquer pessoa com menos de 8 anos de idade, ou;

4. Qualquer paciente com:

   • sinais de meningite pestilenta
   • hipotensão não responsiva à fluidoterapia
   • uma pontuação de gravidade da doença > 16 no momento da inscrição (veja abaixo)
   • alergia conhecida à ciprofloxacina ou doxiciclina
   • tomaram tetraciclinas, quinolonas, gentamicina, estreptomicina, trimetoprima-sulfametoxazol ou cloranfenicol nas 24 horas anteriores à inscrição no estudo.

Registraremos casos suspeitos de peste durante a alta temporada de transmissão entre setembro e abril de 2010 a 2012. Com base na inscrição para um estudo semelhante realizado anteriormente por esses investigadores em Madagascar e Uganda (dados não publicados, CDC) e dados os dados epidemiológicos existentes sobre a peste em Uganda, prevemos o recrutamento de entre 125 e 200 casos suspeitos de peste por ano, onde aproximadamente 40% a 50% dos casos terão uma doença pestilenta confirmada, com uma taxa de letalidade de 20 a 30%.

Os pacientes serão monitorados diariamente. Os participantes podem se retirar voluntariamente deste estudo por qualquer motivo a qualquer momento. O protocolo e os formulários de consentimento devem ser aprovados pelos três IRBs supervisores (ou seja, Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA, Comitê de Ética Científica do Instituto de Pesquisa de Vírus de Uganda e Conselho Nacional de Ciência e Tecnologia de Uganda) antes do início do estudo. Um Conselho de Monitoramento e Segurança de Dados revisará todos os eventos adversos graves e os dados intermediários e finais do estudo para garantir a segurança do paciente e a boa condução do estudo.