Klinická studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti ciprofloxacinu při léčbě moru u lidí

Mor je život ohrožující onemocnění, které vyžaduje okamžitou léčbu účinnými antimikrobiálními látkami. Mezi léky s prokázanou účinností patří streptomycin, doxycyklin a v menší míře gentamicin. Studie na zvířatech a studie in vitro naznačují, že fluorochinolony, včetně ciprofloxacinu, mohou být účinnými látkami pro léčbu moru. S výjimkou jediné kazuistiky však nejsou publikovány žádné případy, kdy by byly fluorochinolony úspěšně použity k léčbě moru u lidí. Existuje kritická potřeba vyhodnotit novější antimikrobiální látky, které se ukázaly jako účinné in vitro a ve studiích na zvířatech, široce používané při léčbě jiných onemocnění u lidí, fungují samostatným mechanismem než antimikrobiální látky, které se v současnosti k léčbě používají, a jsou široce dostupné a cenově dostupné.

Cílem této studie je provést randomizovanou, otevřenou, non-inferiorní studii srovnávající bezpečnost a účinnost ciprofloxacinu s doxycyklinem, což je národní léčebný standard v Ugandě. Tato studie je navržena tak, aby otestovala následující hypotézu: bezpečnost a účinnost ciprofloxacinu pro léčbu moru u lidí není horší než doxycyklin. Tato studie povede k lepšímu pochopení bezpečnosti a účinnosti ciprofloxacinu při léčbě moru u lidí. Informace z této studie budou použity k rozšíření zkušeností a znalostní základny pro léčbu moru u lidí a budou vodítkem pro národní a mezinárodní léčebné směrnice. Informace z této studie také možná doplní zastaralý seznam účinných antimikrobiálních látek používaných k léčbě moru a možná povedou ke snížení celkové morbidity a mortality způsobené morem a jeho léčbou.

Randomizovaná klinická studie poskytuje nejlepší návrh pro odlišení účinků léčby od jiných účinků, jako je zkreslení v alokaci, pozorování a měření; spontánní změny v průběhu onemocnění nebo hojení; a zlepšení z účasti ve studii (tj. placebo efekt). Otevřený design se používá, protože možnosti pro zkoušející nebo pacienty zkreslení výsledku jsou omezené (tj. pacient randomizovaný po zařazení a mortalita je objektivním výsledkem) a dvojitě zaslepený design by značně zvýšil složitost a náklady na studii.

Primárním výsledkem této studie bude výsledek pacienta 14 dní od zařazení do studie a zahájení léčby, který zahrnuje výsledky zotavení pacienta bez komplikací, zotavení s komplikacemi, vysazení nebo úmrtí. Výsledky pacientů budou hodnoceny pouze u pacientů s laboratorně potvrzeným morovým onemocněním. Čas do odložení a výskyt nežádoucích účinků spojených s antimikrobiálními látkami budou hodnoceny jako sekundární výsledky u pacientů s laboratorně potvrzeným morovým onemocněním au všech zařazených pacientů.

Při provádění studie non-inferiority je důležité zvážit vhodný výběr srovnávací léčby, non-inferiority margin (M) a strategie analýzy. U studií non-inferiority je důležité vybrat standardní léčbu, která se ukázala jako historicky nejlepší nebo byla použita v předchozích randomizovaných klinických studiích jako srovnávací léčba. Z možných možností je pro tuto studii nejoptimálnější volbou doxycyklin, protože je současným léčebným standardem v Ugandě (země, kde se navrhovaná studie nachází) a jeho léčebný režim a profil vedlejších účinků jsou podobné jako u ciprofloxacinu. Pro tuto studii je okraj non-inferiority (M) přijatelný rozdíl mezi pravděpodobností, že ciprofloxacin vyléčí mor, a pravděpodobností, že doxycyklin vyléčí mor. Vzhledem k závažnosti onemocnění a vysoké úmrtnosti na mor obecně a vzhledem k potenciálu přenosu plic s plicním morem by volba přijatelného M neměla být větší než 10 % s nejkonzervativnější volbou 2 %. Pokud předpokládáme celkovou chybovost typu I = 0,05, sílu (výkon = 1 – chybovost typu II) 80 %, πs = 0,90 a zvolíme M = 0,10, pak je počet pacientů požadovaný pro každé rameno studie dobrý více než 1 000 (výpočty nejsou uvedeny). Na základě našich předchozích zkušeností s podobnou studií (tj. Bezpečnost a účinnost gentamicinu vs. streptomycin v léčbě moru u lidí, CDC IRB #3700) a našich současných zkušeností s daty z dozoru v Ugandě předpokládáme, že se budeme moci přihlásit přibližně Celkem 100-200 pacientů ročně. Vypočítali jsme proto sílu pomocí různých hodnot M (0,02, 0,05, 0,10; kde 0,02 je nejkonzervativnější a 0,10 je nejshovívavější, ale stále v rámci přijaté meze neméněcennosti), abychom reprezentovali rozsah uváděné účinnosti normy (tabulka není zobrazena). Pomocí tabulky bychom měli přibližně 61% schopnost detekovat non-inferioritu léčby ciprofloxacinem s non-inferioritním rozpětím, M = 0,10, pokud je skutečná účinnost standardu = 90 % a pokud bychom zařadili celkem 148 pacientů. , například.

Tato studie se pokusí zahrnout všechny podezřelé případy moru ve věku 8 let nebo starší identifikované prostřednictvím klinického sledování. Většina pacientů, včetně případů moru, se léčí ve zdravotních střediscích „úrovně 3“, zejména kvůli nedostatku motorizované dopravy. K účasti na této studii bude vybráno 3 až 10 klinik "úrovně 3" v okresech Arua a Nebbi v Ugandě na základě hlášeného počtu případů moru za posledních 5 let a logistických úvah. Zařazení bude zvažováno pouze kliniky UMOH.

Kliniky "úrovně 3" jsou zaměstnány 1-2 klinickými pracovníky a jsou velmi vytížené, každý den navštíví 50-150 pacientů. Kvůli nadměrnému objemu pacientů si spolupracovníci studie najmou a vyškolí jednoho dalšího klinického pracovníka pro každou spolupracující kliniku, aby pracoval společně s klinickým lékařem UMOH umístěným na spolupracující klinice, aby nedošlo k narušení normální funkce kliniky. Najatý klinický pracovník bude vyškolen o klinických aspektech moru a protokolu studie a bude odpovědný za hodnocení pacientů s podezřením na mor pro zařazení do studie, za souhlas pacientů a za poskytování léčby a monitorování pacientů podle protokolu studie.

Diagnóza pacientů s podezřením na mor, kteří souhlasí a zapíší se do studie, se bude řídit národními doporučeními UMOH. Jedinou úpravou je, že po obdržení informovaného souhlasu budou lékaři UMOH odebírat biologické vzorky a pacienti budou randomizováni a dostanou ciprofloxacin nebo doxycyklin. Je třeba poznamenat, že těhotenský test z moči bude proveden u každé ženy v plodném věku v době zařazení a randomizace a antimikrobiální léčba nebude zahájena, pokud výsledky nebudou negativní. Na základě našich zkušeností s prováděním podobné studie na Madagaskaru jsou výsledky těhotenského testu z moči k dispozici za méně než 5 minut, takže by to nemělo způsobit žádné výrazné časové zpoždění. Antimikrobiální léčba podle národních směrnic UMOH bude zahájena okamžitě, pokud nastanou případy, kdy dojde ke zpoždění při získávání souhlasu nebo odběru biologických vzorků, nebo pokud to ošetřující lékař považuje za nutné.

Podezřelé případy moru budou způsobilé a budou požádány o udělení souhlasu se zápisem do studie podle následujících kritérií:

1. každá osoba, včetně žen a osob, které jsou menšinami;
2. musí být ve věku 8 let nebo starší a;
3. museli být potenciálně vystaveni hlodavcům a/nebo blechám nebo byli v kontaktu s potvrzeným případem moru a;

4. musí mít horečku alespoň 38 °C, která se rychle rozvíjí, a mít alespoň jeden z následujících stavů:

   1. jeden nebo více buboes, definovaných jako citlivý otok lymfatických uzlin o průměru > 1 cm, nebo;
   2. Klinické podezření na plicní mor (např. vyčerpanost, kašel, zvýšená dechová frekvence, hemoptýza a/nebo hnisavé sputum), popř
   3. Klinické podezření na kožní mor (léze)
   4. Klinické podezření na mor a epidemiologická souvislost s jinými případy.

Pacienti s podezřením na morové onemocnění budou považováni za nezpůsobilé pro studii a budou vyloučeni ze zařazení do studie na základě následujících kritérií:

1. Jakékoli ženy, které jsou těhotné, nebo;
2. Každá žena, která kojí, nebo;
3. Každá osoba ve věku < 8 let, nebo;

4. Každý pacient s:

   • příznaky morové meningitidy
   • hypotenze nereagující na tekutinovou terapii
   • skóre závažnosti onemocnění > 16 v době zápisu (viz níže)
   • známá alergie na ciprofloxacin nebo doxycyklin
   • užívali tetracykliny, chinolony, gentamicin, streptomycin, trimethoprim-sulfamethoxazol nebo chloramfenikol během 24 hodin před zařazením do studie.

Podezřelé případy moru budeme evidovat během hlavní přenosové sezóny mezi zářím a dubnem 2010 až 2012. Na základě přihlášení do podobné studie, kterou dříve provedli tito badatelé na Madagaskaru a Ugandě (nepublikovaná data, CDC) a na základě existujících epidemiologických údajů o moru v Ugandě, očekáváme nábor 125 až 200 podezřelých případů moru ročně, přičemž přibližně 40% až 50% případů bude mít potvrzené morové onemocnění, s 20-30% úmrtností.

Pacienti budou denně sledováni. Účastníci mohou kdykoli dobrovolně odstoupit z této studie z jakéhokoli důvodu. Protokol a formuláře souhlasu musí být před zahájením studie schváleny všemi třemi dohlížejícími IRB (tj. americkými středisky pro kontrolu a prevenci nemocí, vědeckým etickým výborem Ugandského institutu pro výzkum virů a Ugandskou národní radou pro vědu a technologii). Rada pro bezpečnost a monitorování údajů přezkoumá všechny závažné nežádoucí příhody a údaje z průběžných a závěrečných zkoušek, aby byla zajištěna bezpečnost pacientů a řádné provádění zkoušek.