Un essai clinique pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de la ciprofloxacine dans le traitement de la peste chez l'homme

La peste est une maladie potentiellement mortelle qui nécessite un traitement immédiat avec des antimicrobiens efficaces. Les médicaments dont l'efficacité a été démontrée comprennent la streptomycine, la doxycycline et, dans une moindre mesure, la gentamicine. Des études animales et in vitro suggèrent que les fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, peuvent être des agents efficaces pour le traitement de la peste. Cependant, à l'exception d'un seul rapport de cas, il n'y a pas de cas publiés dans lesquels les fluoroquinolones ont été utilisées avec succès pour traiter la peste chez l'homme. Il existe un besoin critique d'évaluer les nouveaux antimicrobiens qui se sont révélés efficaces in vitro et dans des études animales, largement utilisés dans le traitement d'autres maladies chez l'homme, fonctionnent par un mécanisme distinct de celui des antimicrobiens actuellement utilisés pour le traitement et sont largement disponibles. et abordable.

L'objectif de cette étude est de mener une étude de non-infériorité randomisée, ouverte, comparant l'innocuité et l'efficacité de la ciprofloxacine à la doxycycline, la norme de traitement nationale en Ouganda. Cette étude vise à tester l'hypothèse suivante : la sécurité et l'efficacité de la ciprofloxacine pour le traitement de la peste chez l'homme ne sont pas inférieures à la doxycycline. Cette étude permettra de mieux comprendre l'innocuité et l'efficacité de la ciprofloxacine pour le traitement de la peste chez l'homme. Les informations issues de cette étude seront utilisées pour élargir l'expérience et la base de connaissances pour le traitement de la peste chez l'homme et orienter les directives de traitement nationales et internationales. Les informations de cette étude s'ajouteront peut-être également à la liste désuète des antimicrobiens efficaces utilisés pour traiter la peste et conduiront éventuellement à une réduction de la morbidité et de la mortalité globales causées par la peste et son traitement.

L'essai clinique randomisé offre la meilleure conception pour distinguer les effets du traitement des autres effets tels que le biais dans l'attribution, l'observation et la mesure ; modifications spontanées de l'évolution de la maladie ou de la guérison ; et amélioration de la participation à une étude (c'est-à-dire effet placebo). Une conception ouverte est utilisée parce que les possibilités pour les investigateurs ou les patients de biaiser les résultats sont limitées (c'est-à-dire que le patient est randomisé après l'inscription et que la mortalité est un résultat objectif) et une conception en double aveugle augmenterait considérablement la complexité et le coût de l'essai.

Le résultat principal de cet essai sera le résultat du patient 14 jours après l'inscription et le début du traitement, ce qui inclut les résultats de rétablissement du patient sans complications, de rétablissement avec complications, d'arrêt ou de décès. Les résultats pour les patients ne seront évalués que pour les patients atteints de peste confirmée en laboratoire. Le délai de défervescence et la survenue d'événements indésirables associés aux antimicrobiens seront évalués en tant que critères de jugement secondaires chez les patients atteints de peste confirmée en laboratoire et chez tous les patients inscrits, respectivement.

Lors de la réalisation d'une étude de non-infériorité, il est important de considérer la sélection appropriée d'un traitement de comparaison, d'une marge de non-infériorité (M) et d'une stratégie d'analyse. Pour les essais de non-infériorité, il est essentiel de sélectionner un traitement standard qui s'est avéré être le meilleur historiquement ou qui a été utilisé dans des essais cliniques randomisés antérieurs comme traitement de comparaison. Parmi les options possibles, la doxycycline est le choix le plus optimal pour cet essai car il s'agit de la norme de traitement actuelle en Ouganda (le pays de l'étude proposée) et son schéma thérapeutique et son profil d'effets secondaires sont similaires à ceux de la ciprofloxacine. Pour cet essai, la marge de non-infériorité (M) est la différence acceptable entre la probabilité que la ciprofloxacine guérisse la peste par rapport à la probabilité que la doxycycline guérisse la peste. En raison de la gravité de la maladie et du taux de létalité élevé de la peste en général, ainsi que du potentiel de transmission pulmonaire avec la peste pulmonaire, le choix d'un M acceptable ne doit pas dépasser 10 % avec un choix le plus prudent de 2 %. Si nous supposons un taux d'erreur global de type I = 0,05, une puissance (puissance = 1 - taux d'erreur de type II) de 80 %, πs = 0,90 et que nous choisissons M = 0,10, alors le nombre de patients requis pour chaque bras d'étude est bien plus de 1 000 (calculs non présentés). D'après notre expérience précédente avec un essai similaire (c. 100 à 200 patients au total par an. Par conséquent, nous avons calculé la puissance en utilisant différentes valeurs de M (0,02, 0,05, 0,10 ; où 0,02 est le plus conservateur et 0,10 est le plus tolérant mais toujours dans la marge de non-infériorité acceptée), pour représenter une plage d'efficacité rapportée du normes (tableau non illustré). En utilisant le tableau, nous aurions environ 61 % de puissance pour détecter la non-infériorité du traitement à la ciprofloxacine avec une marge de non-infériorité, M, = 0,10 si la véritable efficacité de la norme est = 90 % et si nous devions recruter 148 patients au total , par exemple.

Cette étude tentera d'inclure tous les cas suspects de peste âgés de 8 ans ou plus identifiés grâce à la surveillance en clinique. La plupart des patients, y compris les cas de peste, sont pris en charge dans les centres de santé de "niveau 3", principalement en raison d'un manque de transport motorisé. Entre 3 et 10 cliniques de "niveau 3" dans les districts d'Arua et de Nebbi, en Ouganda, seront choisies pour participer à cette étude sur la base du nombre de cas de peste signalés au cours des 5 dernières années et de considérations logistiques. Seules les cliniques UMOH seront considérées pour l'inclusion.

Les cliniques de "niveau 3" sont dotées de 1 à 2 agents cliniques et sont très occupées, voyant 50 à 150 patients chaque jour. En raison du volume excédentaire de patients, les collaborateurs de l'étude embaucheront et formeront un agent clinique supplémentaire pour chaque clinique collaboratrice afin de travailler aux côtés du ou des agents cliniques de l'UMOH en poste dans la clinique collaboratrice afin de ne pas nuire au fonctionnement normal de la clinique. L'agent clinique embauché sera formé sur les aspects cliniques de la peste et le protocole d'étude, et sera chargé d'évaluer les patients suspects de peste pour l'inscription à l'étude, les patients consentants et de fournir un traitement et une surveillance aux patients conformément au protocole d'étude.

Le diagnostic des patients suspects de peste qui consentent et s'inscrivent à l'étude suivra les directives nationales de l'UMOH. Les seules adaptations sont qu'après avoir reçu le consentement éclairé, les médecins de l'UMOH prélèveront des échantillons biologiques et les patients seront randomisés et recevront de la ciprofloxacine ou de la doxycycline. Il convient de noter qu'un test de grossesse urinaire sera effectué sur chaque femme en âge de procréer au moment de l'inscription et de la randomisation et qu'un traitement antimicrobien ne sera initié que si les résultats sont négatifs. Sur la base de notre expérience dans la conduite d'un essai similaire à Madagascar, les résultats du test de grossesse urinaire sont disponibles en moins de 5 minutes, cela ne devrait donc pas entraîner de retards importants. Le traitement antimicrobien conformément aux directives nationales de l'UMOH commencera immédiatement en cas de retard dans l'obtention du consentement ou la collecte d'échantillons biologiques, ou si le médecin traitant le juge nécessaire.

Les cas suspects de peste seront éligibles et devront donner leur consentement pour l'inscription à l'étude en utilisant les critères suivants :

1. toute personne, y compris les femmes et les personnes appartenant à des minorités, qui ;
2. doit être âgé de 8 ans ou plus, et ;
3. doit avoir eu une exposition potentielle à des rongeurs et/ou des puces ou avoir été en contact avec un cas confirmé de peste, et ;

4. doit avoir une fièvre d'au moins 38 °C qui s'est développée rapidement et présenter au moins l'un des éléments suivants :

   1. Un ou plusieurs bubons, définis comme un gonflement des ganglions lymphatiques douloureux > 1 cm de diamètre, ou ;
   2. Suspicion clinique de peste pulmonaire (par ex. prostration, toux, augmentation de la fréquence respiratoire, hémoptysie et/ou expectoration purulente), ou
   3. Suspicion clinique de peste cutanée (lésion)
   4. Suspicion clinique de peste et lien épidémiologique avec d'autres cas.

Les patients suspects de peste seront considérés comme inéligibles pour l'étude et seront exclus de l'inscription à l'étude en utilisant les critères suivants :

1. Toute femme enceinte, ou ;
2. Toute femme qui allaite, ou ;
3. Toute personne âgée de < 8 ans, ou ;

4. Tout patient avec :

   • signes de méningite pesteuse
   • hypotension insensible à la thérapie liquidienne
   • un score de gravité de la maladie > 16 au moment de l'inscription (voir ci-dessous)
   • allergie connue à la ciprofloxacine ou à la doxycycline
   • pris des tétracyclines, des quinolones, de la gentamicine, de la streptomycine, du triméthoprime-sulfaméthoxazole ou du chloramphénicol dans les 24 heures précédant l'inscription à l'étude.

Nous enregistrerons les cas suspects de peste pendant la saison de transmission élevée entre septembre et avril 2010 à 2012. Sur la base du recrutement pour une étude similaire réalisée précédemment par ces chercheurs à Madagascar et en Ouganda (données non publiées, CDC) et compte tenu des données épidémiologiques existantes sur la peste en Ouganda, nous prévoyons un recrutement de 125 à 200 cas suspects de peste par an, où environ 40 à 50 % des cas auront une peste confirmée, avec un taux de létalité de 20 à 30 %.

Les patients seront suivis quotidiennement. Les participants peuvent se retirer volontairement de cette étude pour n'importe quelle raison à tout moment. Le protocole et les formulaires de consentement doivent être approuvés par les trois IRB de supervision (c'est-à-dire les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis, le Comité d'éthique scientifique de l'Institut ougandais de recherche sur les virus et le Conseil national ougandais pour la science et la technologie) avant le début de l'essai. Un comité de sécurité et de surveillance des données examinera tous les événements indésirables graves et les données d'essai intermédiaires et finales pour garantir la sécurité des patients et la bonne conduite de l'essai.