Клинические испытания для оценки безопасности и эффективности ципрофлоксацина при лечении чумы у людей

Чума — опасное для жизни заболевание, которое требует немедленного лечения эффективными противомикробными препаратами. Препараты с доказанной эффективностью включают стрептомицин, доксициклин и, в меньшей степени, гентамицин. Исследования на животных и in vitro позволяют предположить, что фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, могут быть эффективными средствами для лечения чумы. Однако, за исключением сообщения об одном случае, нет опубликованных случаев успешного применения фторхинолонов для лечения чумы у людей. Существует острая необходимость в оценке новых противомикробных препаратов, эффективность которых была доказана in vitro и в исследованиях на животных, которые широко используются для лечения других заболеваний у людей, работают по другому механизму, чем противомикробные препараты, используемые в настоящее время для лечения, и широко доступны. и доступным.

Целью данного исследования является проведение рандомизированного открытого исследования не меньшей эффективности, сравнивающего безопасность и эффективность ципрофлоксацина с доксициклином, национальным стандартом лечения в Уганде. Данное исследование предназначено для проверки следующей гипотезы: безопасность и эффективность ципрофлоксацина для лечения чумы у человека не уступает доксициклину. Это исследование позволит лучше понять безопасность и эффективность ципрофлоксацина для лечения чумы у людей. Информация из этого исследования будет использоваться для расширения опыта и базы знаний по лечению чумы у людей, а также для руководства национальными и международными рекомендациями по лечению. Информация из этого исследования также, возможно, пополнит устаревший список эффективных противомикробных препаратов, используемых для лечения чумы, и, возможно, приведет к снижению общей заболеваемости и смертности, вызванных чумой и ее лечением.

Рандомизированное клиническое исследование обеспечивает наилучший дизайн для того, чтобы отличить эффекты лечения от других эффектов, таких как систематическая ошибка в распределении, наблюдении и измерении; спонтанные изменения течения болезни или заживления; и улучшение от участия в исследовании (т. е. эффект плацебо). Открытый дизайн используется, потому что возможности для исследователей или пациентов повлиять на результат ограничены (т. е. пациенты рандомизированы после включения в исследование, а смертность является объективным результатом), а двойной слепой дизайн значительно увеличил бы сложность и стоимость исследования.

Первичным исходом для этого испытания будет результат пациента через 14 дней после включения и начала лечения, который включает в себя исходы выздоровления пациента без осложнений, выздоровления с осложнениями, выхода из исследования или смерти. Результаты лечения будут оцениваться только у пациентов с лабораторно подтвержденным заболеванием чумой. Время до отмены и возникновение нежелательных явлений, связанных с противомикробными препаратами, будут оцениваться как вторичные исходы у пациентов с лабораторно подтвержденным заболеванием чумой и у всех включенных в исследование пациентов соответственно.

При проведении исследования не меньшей эффективности важно учитывать соответствующий выбор лечения сравнения, границы не меньшей эффективности (M) и стратегии анализа. Для исследований не меньшей эффективности очень важно выбрать стандартное лечение, которое исторически зарекомендовало себя как лучшее или использовалось в предыдущих рандомизированных клинических испытаниях в качестве лечения сравнения. Из возможных вариантов наиболее оптимальным выбором для этого исследования является доксициклин, поскольку он является текущим стандартом лечения в Уганде (страна, в которой проводится предлагаемое исследование), а его схема лечения и профиль побочных эффектов аналогичны таковым у ципрофлоксацина. Для этого исследования предел не меньшей эффективности (M) представляет собой приемлемую разницу между вероятностью излечения чумы ципрофлоксацином и вероятностью излечения чумы доксициклином. Из-за тяжести заболевания и высокого уровня летальности от чумы в целом, а также возможности легочной передачи при легочной чуме выбор приемлемого M должен составлять не более 10% с наиболее консервативным выбором 2%. Если мы предположим, что общая частота ошибок типа I = 0,05, мощность (мощность = 1 - частота ошибок типа II) 80%, πs = 0,90 и мы выберем M = 0,10, то количество пациентов, необходимое для каждой группы исследования, хорошо более 1000 (расчеты не показаны). Исходя из нашего предыдущего опыта проведения аналогичного исследования (т. е. «Безопасность и эффективность гентамицина по сравнению со стрептомицином при лечении чумы у людей», CDC IRB № 3700) и нашего текущего опыта с данными эпиднадзора в Уганде, мы ожидаем, что сможем зарегистрировать примерно Всего 100-200 пациентов в год. Таким образом, мы рассчитали мощность, используя различные значения M (0,02, 0,05, 0,10; где 0,02 — наиболее консервативный, а 0,10 — наиболее щадящий, но все еще в пределах принятого предела не меньшей эффективности), чтобы представить диапазон заявленной эффективности стандарты (таблица не показана). Используя таблицу, у нас была бы приблизительно 61% мощность для определения не меньшей эффективности лечения ципрофлоксацином с пределом не меньшей эффективности, М, = 0,10, если истинная эффективность стандарта = 90% и если бы мы зарегистрировали всего 148 пациентов. , Например.

В этом исследовании будет предпринята попытка включить все подозрительные случаи чумы в возрасте 8 лет и старше, выявленные в ходе эпиднадзора в клинике. Большинство больных, в том числе больных чумой, лечатся в санаториях «3-го уровня», в основном из-за отсутствия автотранспорта. Для участия в этом исследовании будут выбраны от 3 до 10 клиник «уровня 3» в округах Аруа и Небби, Уганда, на основании зарегистрированного количества случаев чумы за последние 5 лет и логистических соображений. Только клиники UMOH будут рассматриваться для включения.

В клиниках «третьего уровня» работают 1-2 клинических врача, и они очень загружены, ежедневно принимают 50-150 пациентов. Из-за избыточного количества пациентов участники исследования наймут и обучат по одному дополнительному медицинскому сотруднику для каждой сотрудничающей клиники, чтобы он работал вместе с клиническим специалистом (сотрудниками) UMOH, размещенными в сотрудничающей клинике, чтобы не нарушать нормальную работу клиники. Нанятый клинический сотрудник будет обучен клиническим аспектам чумы и протоколу исследования и будет нести ответственность за оценку пациентов с подозрением на чуму для включения в исследование, согласие пациентов, а также обеспечение лечения и наблюдения за пациентами в соответствии с протоколом исследования.

Диагноз пациентов с подозрением на чуму, давших согласие на участие в исследовании, будет ставиться в соответствии с национальными рекомендациями UMOH. Единственная адаптация заключается в том, что после получения информированного согласия врачи UMOH будут собирать биологические образцы, а пациенты будут рандомизированы и получат ципрофлоксацин или доксициклин. Следует отметить, что анализ мочи на беременность будет проводиться у каждой женщины детородного возраста во время регистрации и рандомизации, и противомикробное лечение не будет начато, если результаты не будут отрицательными. Основываясь на нашем опыте проведения аналогичного исследования на Мадагаскаре, результаты теста мочи на беременность доступны менее чем за 5 минут, поэтому это не должно вызывать каких-либо существенных задержек по времени. Антимикробное лечение в соответствии с национальными рекомендациями UMOH будет начато немедленно, если возникнут задержки с получением согласия или сбором биологических образцов, или если лечащий врач сочтет это необходимым.

Подозрительные случаи чумы будут иметь право на участие, и им будет предложено дать согласие на зачисление в исследование с использованием следующих критериев:

1. любое лицо, включая женщин и лиц, принадлежащих к меньшинствам, которые;
2. должен быть в возрасте 8 лет и старше, и;
3. должен был иметь потенциальный контакт с грызунами и/или блохами или контактировать с подтвержденным случаем чумы, и;

4. должна иметь лихорадку не менее 38ºC, которая быстро развивалась, и иметь по крайней мере один из следующих признаков:

   1. Один или несколько бубонов, определяемых как болезненное увеличение лимфатических узлов > 1 см в диаметре, или;
   2. Клиническое подозрение на легочную чуму (например, прострация, кашель, учащение дыхания, кровохарканье и/или гнойная мокрота) или
   3. Клиническое подозрение на кожную чуму (поражение)
   4. Клиническое подозрение на чуму и эпидемиологическая связь с другими случаями.

Пациенты с подозрением на чуму будут считаться непригодными для участия в исследовании и будут исключены из включения в исследование на основании следующих критериев:

1. Любые женщины, которые беременны, или;
2. Любая женщина, кормящая грудью, или;
3. Любое лицо в возрасте < 8 лет или;

4. Любой пациент с:

   • признаки чумного менингита
   • гипотензия, не отвечающая на инфузионную терапию
   • оценка тяжести заболевания > 16 на момент регистрации (см. ниже)
   • известная аллергия на ципрофлоксацин или доксициклин
   • принимали тетрациклины, хинолоны, гентамицин, стрептомицин, триметоприм-сульфаметоксазол или хлорамфеникол в течение 24 часов, предшествующих включению в исследование.

Мы будем регистрировать случаи с подозрением на чуму в период высокой передачи с сентября по апрель 2010–2012 гг. Основываясь на регистрации в аналогичном исследовании, проведенном ранее этими исследователями на Мадагаскаре и в Уганде (неопубликованные данные, CDC), и с учетом существующих эпидемиологических данных о чуме в Уганде, мы ожидаем набора от 125 до 200 подозреваемых случаев чумы в год, где примерно От 40% до 50% случаев будут иметь подтвержденную болезнь чумой с уровнем летальности 20-30%.

Пациенты будут находиться под ежедневным наблюдением. Участники могут добровольно выйти из этого исследования по любой причине в любое время. Протокол и формы согласия должны быть одобрены всеми тремя курирующими IRB (т. е. Центрами по контролю и профилактике заболеваний США, Комитетом по научной этике Угандийского научно-исследовательского института вирусов и Национальным советом по науке и технологиям Уганды) до начала испытания. Совет по безопасности и мониторингу данных рассмотрит все серьезные нежелательные явления, а также промежуточные и окончательные данные испытаний, чтобы обеспечить безопасность пациентов и надлежащее проведение испытаний.