En klinisk prövning för att utvärdera säkerheten och effekten av ciprofloxacin vid behandling av pest hos människor

Pest är en livshotande sjukdom som kräver omedelbar behandling med effektiva antimikrobiella medel. Läkemedel med visad effekt inkluderar streptomycin, doxycyklin och i mindre utsträckning gentamicin. Djur- och in vitrostudier tyder på att fluorokinoloner, inklusive ciprofloxacin, kan vara effektiva medel för behandling av pest. Men med undantag för en enskild fallrapport finns det inga publicerade fall där fluorokinoloner har använts framgångsrikt för att behandla pest hos människor. Det finns ett kritiskt behov av att utvärdera nyare antimikrobiella medel som har visat sig vara effektiva in vitro och i djurstudier, som används flitigt vid behandling av andra sjukdomar hos människor, fungerar genom en separat mekanism än antimikrobiella medel som för närvarande används för behandling och är allmänt tillgängliga. och prisvärd.

Syftet med denna studie är att genomföra en randomiserad, öppen, icke-inferioritetsstudie som jämför säkerheten och effekten av ciprofloxacin med doxycyklin, den nationella behandlingsstandarden i Uganda. Denna studie är utformad för att testa följande hypotes: säkerheten och effekten av ciprofloxacin för behandling av pest hos människor är inte sämre än doxycyklin. Denna studie kommer att resultera i en bättre förståelse av säkerheten och effekten av ciprofloxacin för behandling av pest hos människor. Information från denna studie kommer att användas för att utöka erfarenheten och kunskapsbasen för behandling av pest hos människor och vägleda nationella och internationella behandlingsriktlinjer. Information från denna studie kommer eventuellt också att lägga till den föråldrade listan över effektiva antimikrobiella medel som används för att behandla pest och möjligen leda till en minskning av den totala sjukligheten och dödligheten orsakad av pest och dess behandling.

Den randomiserade kliniska prövningen ger den bästa designen för att särskilja behandlingseffekter från andra effekter såsom bias i allokering, observation och mätning; spontana förändringar i sjukdomsförlopp eller läkning; och förbättring från att delta i en studie (dvs placeboeffekt). En öppen design används eftersom möjligheterna för utredare eller patienter att påverka resultatet är begränsade (dvs patient randomiserats efter inskrivning och dödlighet är objektivt resultat) och en dubbelblind design skulle avsevärt öka komplexiteten och kostnaden för studien.

Det primära resultatet för denna studie kommer att vara patientutfallet 14 dagar från inskrivning och påbörjad behandling, vilket inkluderar resultat av patientens återhämtning utan komplikationer, återhämtning med komplikationer, abstinens eller dödsfall. Patientutfallet kommer endast att utvärderas för de patienter med laboratoriebekräftad pestsjukdom. Tiden till avstånd och förekomst av antimikrobiella biverkningar kommer att utvärderas som sekundära utfall hos patienter med laboratoriebekräftad pestsjukdom respektive alla inskrivna patienter.

När man genomför en non-inferiority-studie är det viktigt att överväga lämpligt val av en jämförelsebehandling, non-inferiority-marginal (M) och analysstrategi. För non-inferioritetsprövningar är det avgörande att välja en standardbehandling som har visat sig vara den bästa historiskt eller som använts i tidigare randomiserade kliniska prövningar som jämförelsebehandling. Av de möjliga alternativen är doxycyklin det mest optimala valet för denna prövning eftersom det är den nuvarande behandlingsstandarden i Uganda (landplatsen för den föreslagna studien) och dess behandlingsregim och biverkningsprofil liknar den för ciprofloxacin. För detta försök är icke-underlägsenhetsmarginalen (M) den acceptabla skillnaden mellan sannolikheten att ciprofloxacin botar pest jämfört med sannolikheten att doxycyklin botar pest. På grund av sjukdomens svårighetsgrad och höga dödsfall för pest i allmänhet, och risken för lungsmitta med lungpest, bör valet av en acceptabel M inte vara mer än 10 % med ett mest konservativt val på 2 %. Om vi ​​antar en total typ I felfrekvens = 0,05, en effekt (effekt = 1 - Typ II felfrekvens) på 80 %, πs = 0,90 och vi väljer M = 0,10, då är antalet patienter som krävs för varje studiearm bra över 1 000 (beräkningar visas inte). Från vår tidigare erfarenhet av en liknande studie (dvs. Säkerheten och effekten av gentamicin vs. streptomycin vid behandling av pest hos människor, CDC IRB #3700) och vår nuvarande erfarenhet av övervakningsdata i Uganda, räknar vi med att kunna registrera ca. Totalt 100-200 patienter per år. Därför beräknade vi effekten med hjälp av olika värden på M (0,02, 0,05, 0,10; där 0,02 är det mest konservativa och 0,10 är det mest förlåtande men fortfarande inom den accepterade icke-underlägsenhetsmarginalen), för att representera ett intervall av rapporterad effektivitet av standarder (tabell visas inte). Med hjälp av tabellen skulle vi ha cirka 61 % förmåga att upptäcka non-inferiority av ciprofloxacinbehandling med en non-inferiority-marginal, M, = 0,10 om standardens verkliga effekt är = 90 % och om vi skulle registrera 148 patienter totalt , till exempel.

Denna studie kommer att försöka inkludera alla misstänkta fall av pest i åldern 8 år eller äldre som identifierats genom klinikbaserad övervakning. De flesta patienter, inklusive pestfall, behandlas på vårdcentralerna "nivå 3", främst på grund av brist på motoriserade transporter. Mellan 3 och 10 "nivå 3"-kliniker i Arua- och Nebbi-distrikten kommer Uganda att väljas att delta i denna studie baserat på det rapporterade antalet fall av pest under de senaste 5 åren och logistiska överväganden. Endast UMOH-kliniker kommer att övervägas för inkludering.

"Nivå 3"-klinikerna är bemannade av 1-2 kliniker och är mycket upptagna och ser 50-150 patienter varje dag. På grund av den överdrivna patientvolymen kommer studiemedarbetarna att anställa och utbilda ytterligare en klinisk handläggare för varje samverkande klinik för att arbeta tillsammans med den eller de UMOH-kliniker som är stationerade på den samverkande kliniken för att inte försämra normal klinikfunktion. Den anlitade kliniska handläggaren kommer att utbildas i de kliniska aspekterna av pest och studieprotokollet, och kommer att ansvara för att utvärdera misstänkta pestpatienter för studieregistrering, samtycka patienter och tillhandahålla patientbehandling och övervakning enligt studieprotokollet.

Diagnosen av misstänkta pestpatienter som samtycker till och registrerar sig i studien kommer att följa de nationella riktlinjerna från UMOH. De enda anpassningarna är att, efter att ha fått informerat samtycke, kommer UMOH-läkare att samla in biologiska prover och patienter kommer att randomiseras och få ciprofloxacin eller doxycyklin. Notera att ett uringraviditetstest kommer att utföras på varje kvinna i fertil ålder vid tidpunkten för inskrivningen och randomisering och antimikrobiell behandling kommer inte att inledas om inte resultaten är negativa. Baserat på vår erfarenhet av att genomföra en liknande prövning på Madagaskar, är resultaten från uringraviditetstestet tillgängliga på mindre än 5 minuter så detta bör inte orsaka några betydande tidsförseningar. Antimikrobiell behandling enligt UMOHs nationella riktlinjer kommer att påbörjas omedelbart om det uppstår förseningar med att inhämta samtycke eller insamling av biologiska prover, eller om den behandlande läkaren anser det nödvändigt.

Misstänkta fall av pest kommer att vara berättigade och kommer att bli ombedd att ge samtycke till studieregistrering enligt följande kriterier:

1. alla personer, inklusive kvinnor och personer som är minoriteter, som;
2. måste vara 8 år eller äldre, och;
3. måste ha haft potentiell exponering för gnagare och/eller loppor eller kontakt med ett bekräftat pestfall, och;

4. måste ha feber på minst 38ºC som utvecklats snabbt och ha minst ett av följande:

   1. En eller flera buboer, definierade som en öm lymfkörtelsvullnad > 1 cm i diameter, eller;
   2. Klinisk misstanke om lungpest (t.ex. utmattning, hosta, ökad andningsfrekvens, hemoptys och/eller purulent sputum), eller
   3. Klinisk misstanke om hudpest (lesion)
   4. Klinisk misstanke om pest och epidemiologiskt samband med andra fall.

Patienter med misstänkt pestsjukdom kommer att anses vara olämpliga för studien och kommer att uteslutas från studieregistrering enligt följande kriterier:

1. Alla kvinnor som är gravida, eller;
2. Varje kvinna som ammar, eller;
3. Varje person i åldern < 8 år, eller;

4. Alla patienter med:

   • tecken på pest hjärnhinneinflammation
   • hypotoni som inte svarar på vätskebehandling
   • en sjukdomsgrad på > 16 vid tidpunkten för registreringen (se nedan)
   • känd allergi mot ciprofloxacin eller doxycyklin
   • tagit tetracykliner, kinoloner, gentamicin, streptomycin, trimetoprim-sulfametoxazol eller kloramfenikol under de 24 timmarna före studieregistreringen.

Vi kommer att registrera misstänkta pestfall under högsändningssäsongen mellan september och april 2010 till 2012. Baserat på anmälan till en liknande studie som tidigare utförts av dessa utredare i Madagaskar och Uganda (opublicerade data, CDC) och med de befintliga epidemiologiska uppgifterna om pest i Uganda, räknar vi med rekrytering av mellan 125 och 200 misstänkta fall av pest per år, där ca. 40 % till 50 % av fallen kommer att ha en bekräftad pestsjukdom, med en 20-30 % dödlighet.

Patienterna kommer att övervakas dagligen. Deltagare kan när som helst frivilligt avbryta denna studie av vilken anledning som helst. Protokollet och samtyckesformulären måste godkännas av alla tre övervakande IRB (dvs. US Centers for Disease Control and Prevention, Uganda Virus Research Institute Scientific Ethics Committee och Uganda National Council for Science and Technology) innan försöket påbörjas. En datasäkerhets- och övervakningsnämnd kommer att granska alla allvarliga negativa händelser och interimistiska och slutliga prövningsdata för att säkerställa patientsäkerhet och bra prövningsuppförande.