评估环丙沙星治疗人类鼠疫的安全性和有效性的临床试验

鼠疫是一种危及生命的疾病，需要立即使用有效的抗菌药物进行治疗。 已证明有效的药物包括链霉素、多西环素，以及较小程度上的庆大霉素。 动物和体外研究表明，包括环丙沙星在内的氟喹诺酮类药物可能是治疗鼠疫的有效药物。 然而，除了单个病例报告外，还没有已发表的氟喹诺酮类药物成功用于治疗人类鼠疫的实例。 迫切需要评估已在体外和动物研究中证明有效、广泛用于治疗人类其他疾病、通过与目前用于治疗的抗菌剂不同的机制起作用并且广泛可用的新型抗菌剂并且负担得起。

本研究的目的是进行一项随机、开放标签、非劣效性研究，比较环丙沙星与乌干达国家治疗标准多西环素的安全性和有效性。 本研究旨在检验以下假设：环丙沙星治疗人类鼠疫的安全性和有效性不劣于多西环素。 这项研究将使人们更好地了解环丙沙星治疗人类鼠疫的安全性和有效性。 来自这项研究的信息将用于扩大治疗人类鼠疫的经验和知识库，并指导国家和国际治疗指南。 来自这项研究的信息也可能会添加到用于治疗鼠疫的有效抗微生物药物的过时列表中，并可能导致鼠疫及其治疗引起的总体发病率和死亡率降低。

随机临床试验提供了最好的设计来区分治疗效果和其他效果，例如分配、观察和测量方面的偏倚；病程或愈合的自发变化；和参与研究的改善（即安慰剂效应）。 正在使用开放标签设计，因为研究人员或患者对结果产生偏见的机会有限（即患者在入组后随机分配，死亡率是客观结果），双盲设计会大大增加试验的复杂性和成本。

该试验的主要结果将是患者入组和开始治疗后 14 天的结果，其中包括患者无并发症康复、有并发症康复、退出或死亡的结果。 仅对实验室确诊的鼠疫病患者的患者结果进行评估。 在实验室确诊的鼠疫病患者和所有入组患者中，分别将退烧时间和抗菌药物相关不良事件的发生作为次要结果进行评估。

When conducting a non-inferiority study, it is important to consider the appropriate selection of a comparator treatment, non-inferiority margin (M), and analysis strategy. 对于非劣效性试验，选择一种在历史上被证明是最好的或在先前的随机临床试验中使用过的标准治疗作为对照治疗是至关重要的。 在可能的选择中，多西环素是本试验的最佳选择，因为它是乌干达（拟议研究所在国家/地区）的当前治疗标准，并且其治疗方案和副作用与环丙沙星相似。 对于该试验，非劣效性界值 (M) 是环丙沙星治愈鼠疫的概率与多西环素治愈鼠疫的概率之间可接受的差异。 由于一般情况下鼠疫的严重性和高病死率，以及肺鼠疫可能通过肺传播，因此可接受的 M 值的选择不应超过 10%，最保守的选择为 2%。 如果我们假设整体 I 类错误率 = 0.05，功效（功效 = 1 - II 类错误率）为 80%，πs = 0.90 并且我们选择 M = 0.10，那么每个研究组所需的患者数量很好超过 1,000（计算未显示）。 根据我们之前在类似试验中的经验（即庆大霉素与链霉素治疗人类鼠疫的安全性和有效性，CDC IRB #3700）以及我们目前在乌干达的监测数据经验，我们预计能够招募大约每年总计 100-200 名患者。 因此，我们使用不同的 M 值（0.02、0.05、0.10；其中 0.02 是最保守的，0.10 是最宽容的，但仍在可接受的非劣效性范围内）计算功效，以表示报告的疗效范围标准（表未显示）。 使用该表，如果标准的真实疗效 = 90% 并且我们总共招募 148 名患者，我们将有大约 61% 的功效来检测环丙沙星治疗的非劣效性，非劣效性界值 M = 0.10 ， 例如。

本研究将尝试纳入通过临床监测发现的所有 8 岁或 8 岁以上鼠疫疑似病例。 大多数患者，包括鼠疫病例，都在“三级”医疗中心接受治疗，这主要是由于缺乏机动交通工具。 根据过去 5 年报告的鼠疫病例数和后勤方面的考虑，将选择乌干达阿鲁阿和内比地区的 3 到 10 个“3 级”诊所参与这项研究。 只有 UMOH 诊所才会被考虑纳入。

“三级”诊所配备 1-2 名临床官员，非常繁忙，每天接待 50-150 名患者。 由于患者数量过多，研究合作者将为每个合作诊所雇用和培训一名额外的临床官员，与驻扎在合作诊所的 UMOH 临床官员一起工作，以免影响正常的诊所功能。 受雇的临床官员将接受鼠疫临床方面和研究方案的培训，并将负责评估可疑鼠疫患者的研究入组、同意患者，并根据研究方案提供患者治疗和监测。

同意并参加研究的疑似鼠疫患者的诊断将遵循 UMOH 的国家指南。 唯一的调整是，在获得知情同意后，UMOH 医生将收集生物样本，患者将被随机分配并接受环丙沙星或强力霉素。 值得注意的是，在入组和随机分组时，将对每位育龄女性进行尿液妊娠试验，除非结果为阴性，否则不会启动抗微生物治疗。 根据我们在马达加斯加进行类似试验的经验，尿液妊娠试验的结果可在不到 5 分钟的时间内获得，因此这不会造成任何实质性的时间延迟。 如果在获得同意或收集生物样本方面出现延误，或者如果主治医生认为有必要，将立即开始根据 UMOH 国家指南进行抗菌治疗。

鼠疫疑似病例将符合条件，并会被要求同意使用以下标准进行研究：

1. 任何人，包括妇女和少数民族，他们；
2. 必须年满 8 岁，并且；
3. 必须有可能接触过啮齿动物和/或跳蚤或接触过确诊的鼠疫病例，并且；

4. 必须有至少 38ºC 的发烧并且发展迅速，并且至少有以下情况之一：

   1. 一个或多个淋巴结肿大，定义为直径 > 1 厘米的压痛淋巴结肿胀，或；
   2. 肺鼠疫的临床怀疑（例如 虚脱、咳嗽、呼吸频率增加、咯血和/或脓痰），或
   3. 皮肤鼠疫（病变）的临床怀疑
   4. 鼠疫的临床怀疑以及与其他病例的流行病学联系。

患有疑似鼠疫疾病的患者将被视为不符合研究资格，并将使用以下标准排除在研究登记之外：

1. 任何怀孕的妇女，或；
2. 任何正在哺乳的妇女，或；
3. 任何年龄 < 8 岁的人，或；

4. 任何患有以下疾病的患者：

   • 鼠疫脑膜炎的迹象
   • 对液体治疗无反应的低血压
   • 入学时疾病严重程度评分 > 16（见下文）
   • 已知对环丙沙星或多西环素过敏
   • 在研究入组前 24 小时服用四环素类、喹诺酮类、庆大霉素、链霉素、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑或氯霉素。

我们将在 2010 年 9 月至 4 月至 2012 年的高传播季节招募疑似鼠疫病例。 根据这些研究人员之前在马达加斯加和乌干达进行的一项类似研究的招募（未发表的数据，CDC）以及乌干达现有的鼠疫流行病学数据，我们预计每年招募 125 至 200 名鼠疫疑似病例，其中大约40% 到 50% 的病例将确诊为鼠疫疾病，病死率为 20-30%。

将每天监测患者。 参与者可以随时出于任何原因自愿退出本研究。 在开始试验之前，协议和同意书必须得到所有三个监督 IRB（即美国疾病控制和预防中心、乌干达病毒研究所科学伦理委员会和乌干达国家科学技术委员会）的批准。 数据安全和监测委员会将审查所有严重不良事件以及中期和最终试验数据，以确保患者安全和良好的试验行为。