Badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność cyprofloksacyny w leczeniu dżumy u ludzi

Dżuma jest chorobą zagrażającą życiu, która wymaga natychmiastowego leczenia skutecznymi środkami przeciwbakteryjnymi. Leki o udowodnionej skuteczności to streptomycyna, doksycyklina iw mniejszym stopniu gentamycyna. Badania na zwierzętach i badania in vitro sugerują, że fluorochinolony, w tym cyprofloksacyna, mogą być skutecznymi lekami w leczeniu dżumy. Jednakże, z wyjątkiem pojedynczego opisu przypadku, nie ma opublikowanych przypadków, w których fluorochinolony były z powodzeniem stosowane w leczeniu dżumy u ludzi. Istnieje pilna potrzeba oceny nowych środków przeciwdrobnoustrojowych, które okazały się skuteczne in vitro i w badaniach na zwierzętach, szeroko stosowanych w leczeniu innych chorób u ludzi, działają według innego mechanizmu niż środki przeciwdrobnoustrojowe stosowane obecnie w leczeniu i są powszechnie dostępne i niedrogie.

Celem tego badania jest przeprowadzenie randomizowanego, otwartego badania równoważności porównującego bezpieczeństwo i skuteczność cyprofloksacyny z doksycykliną, krajowym standardem leczenia w Ugandzie. Niniejsze badanie ma na celu przetestowanie następującej hipotezy: bezpieczeństwo i skuteczność cyprofloksacyny w leczeniu dżumy u ludzi nie jest gorsza od doksycykliny. Wynikiem tego badania będzie lepsze zrozumienie bezpieczeństwa i skuteczności cyprofloksacyny w leczeniu dżumy u ludzi. Informacje z tego badania zostaną wykorzystane do poszerzenia doświadczenia i bazy wiedzy na temat leczenia dżumy u ludzi oraz do opracowania krajowych i międzynarodowych wytycznych dotyczących leczenia. Informacje z tego badania prawdopodobnie uzupełnią przestarzałą listę skutecznych środków przeciwdrobnoustrojowych stosowanych w leczeniu dżumy i prawdopodobnie doprowadzą do zmniejszenia ogólnej zachorowalności i śmiertelności spowodowanej dżumą i jej leczeniem.

Randomizowane badanie kliniczne zapewnia najlepszy projekt pozwalający na odróżnienie efektów leczenia od innych efektów, takich jak błąd w alokacji, obserwacji i pomiarach; spontaniczne zmiany w przebiegu choroby lub gojeniu; oraz poprawa wynikająca z udziału w badaniu (tj. efekt placebo). Stosowany jest projekt z otwartą etykietą, ponieważ możliwości wpływania na wyniki przez badaczy lub pacjentów są ograniczone (tj. pacjent jest randomizowany po włączeniu, a śmiertelność jest wynikiem obiektywnym), a projekt z podwójnie ślepą próbą znacznie zwiększyłby złożoność i koszt badania.

Głównym wynikiem tego badania będzie wynik pacjenta po 14 dniach od włączenia i rozpoczęcia leczenia, który obejmuje wyniki wyzdrowienia pacjenta bez powikłań, wyzdrowienia z powikłaniami, wycofania lub zgonu. Wyniki pacjentów będą oceniane tylko w przypadku pacjentów z potwierdzoną laboratoryjnie chorobą dżumy. Czas do odroczenia i wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem środków przeciwdrobnoustrojowych zostaną ocenione jako wyniki drugorzędne odpowiednio u pacjentów z potwierdzoną laboratoryjnie chorobą dżumy i u wszystkich włączonych pacjentów.

Podczas przeprowadzania badania równoważności ważne jest rozważenie odpowiedniego doboru leczenia porównawczego, marginesu równoważności (M) i strategii analizy. W przypadku badań non-inferiority bardzo ważne jest wybranie standardowego leczenia, które okazało się najlepsze w historii lub które było stosowane we wcześniejszych randomizowanych badaniach klinicznych jako leczenie porównawcze. Spośród możliwych opcji doksycyklina jest najbardziej optymalnym wyborem do tego badania, ponieważ jest to obecny standard leczenia w Ugandzie (kraj lokalizacji proponowanego badania), a jej schemat leczenia i profil działań niepożądanych są podobne do cyprofloksacyny. W tym badaniu margines równoważności (M) jest akceptowalną różnicą między prawdopodobieństwem, że ciprofloksacyna wyleczy dżumę, w porównaniu z prawdopodobieństwem, że doksycyklina wyleczy dżumę. Ze względu na ciężkość choroby i ogólnie wysoką śmiertelność z powodu dżumy, a także możliwość przeniesienia zakażenia płucnego z dżumą płucną, wybór akceptowalnego M powinien wynosić nie więcej niż 10%, przy najbardziej konserwatywnym wyborze 2%. Jeśli przyjmiemy, że ogólny poziom błędu I rodzaju = 0,05, moc (moc = 1 – poziom błędu II rodzaju) 80%, πs = 0,90 i wybierzemy M = 0,10, to liczba pacjentów wymagana dla każdej grupy badania jest dobrze ponad 1000 (obliczeń nie pokazano). Na podstawie naszych wcześniejszych doświadczeń z podobnym badaniem (tj. Bezpieczeństwo i skuteczność gentamycyny w porównaniu ze streptomycyną w leczeniu dżumy u ludzi, CDC IRB nr 3700) i naszych obecnych doświadczeń z danymi z nadzoru w Ugandzie, przewidujemy, że będziemy w stanie zarejestrować około 100-200 łącznie pacjentów rocznie. Dlatego obliczyliśmy moc przy użyciu różnych wartości M (0,02, 0,05, 0,10; gdzie 0,02 jest najbardziej konserwatywną, a 0,10 jest najbardziej wyrozumiałą, ale nadal mieści się w akceptowanym marginesie równoważności), aby przedstawić zakres zgłoszonej skuteczności normy (tabela nie jest pokazana). Korzystając z tabeli, mielibyśmy około 61% mocy do wykrycia równoważności leczenia ciprofloksacyną z marginesem równoważności, M = 0,10, jeśli rzeczywista skuteczność standardu wynosi = 90% i gdybyśmy zarejestrowali łącznie 148 pacjentów , na przykład.

To badanie będzie próbowało objąć wszystkie podejrzane przypadki dżumy w wieku 8 lat lub starsze, zidentyfikowane w ramach nadzoru klinicznego. Większość pacjentów, w tym zachorowań na dżumę, leczonych jest w ośrodkach „trzeciego poziomu”, głównie ze względu na brak transportu zmotoryzowanego. Od 3 do 10 klinik „poziomu 3” w dystryktach Arua i Nebbi w Ugandzie zostanie wybranych do udziału w tym badaniu na podstawie zgłoszonej liczby przypadków dżumy w ciągu ostatnich 5 lat i względów logistycznych. Tylko kliniki UMOH będą brane pod uwagę do włączenia.

Kliniki „poziomu 3” zatrudniają 1-2 oficerów klinicznych i są bardzo zajęte, przyjmując codziennie 50-150 pacjentów. Ze względu na nadmierną liczbę pacjentów, współpracownicy badania zatrudnią i przeszkolą jednego dodatkowego oficera klinicznego dla każdej współpracującej kliniki, aby współpracował z lekarzem klinicznym UMOH stacjonującym we współpracującej klinice, aby nie zakłócać normalnego funkcjonowania kliniki. Zatrudniony oficer kliniczny zostanie przeszkolony w zakresie klinicznych aspektów dżumy i protokołu badania oraz będzie odpowiedzialny za ocenę pacjentów z podejrzeniem dżumy pod kątem włączenia do badania, wyrażania zgody pacjentów oraz zapewnienia leczenia i monitorowania pacjentów zgodnie z protokołem badania.

Diagnoza pacjentów z podejrzeniem dżumy, którzy wyrażą zgodę i włączą się do badania, będzie zgodna z krajowymi wytycznymi UMOH. Jedyne dostosowania polegają na tym, że po otrzymaniu świadomej zgody lekarze UMOH będą zbierać próbki biologiczne, a pacjenci będą randomizowani i otrzymają cyprofloksacynę lub doksycyklinę. Warto zauważyć, że test ciążowy z moczu zostanie przeprowadzony u każdej kobiety w wieku rozrodczym w momencie rejestracji i randomizacji, a leczenie przeciwdrobnoustrojowe nie zostanie rozpoczęte, chyba że wyniki będą negatywne. Bazując na naszym doświadczeniu w przeprowadzeniu podobnego badania na Madagaskarze, wyniki testu ciążowego z moczu są dostępne w czasie krótszym niż 5 minut, więc nie powinno to powodować żadnych znacznych opóźnień. Leczenie przeciwdrobnoustrojowe zgodnie z krajowymi wytycznymi UMOH zostanie rozpoczęte natychmiast, jeśli wystąpią opóźnienia w uzyskaniu zgody lub pobraniu próbek biologicznych lub jeśli lekarz prowadzący uzna to za konieczne.

Podejrzane przypadki dżumy będą kwalifikować się i zostaną poproszone o wyrażenie zgody na włączenie do badania przy użyciu następujących kryteriów:

1. każda osoba, w tym kobiety i osoby należące do mniejszości, która;
2. musi mieć ukończone 8 lat oraz;
3. musiał mieć potencjalny kontakt z gryzoniami i/lub pchłami lub kontakt z potwierdzonym przypadkiem dżumy, oraz;

4. musi mieć gorączkę co najmniej 38ºC, która rozwija się szybko i mieć co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

   1. Jeden lub więcej dymieńców, definiowanych jako tkliwy obrzęk węzłów chłonnych o średnicy > 1 cm lub;
   2. Kliniczne podejrzenie dżumy płucnej (np. prostracja, kaszel, zwiększona częstość oddechów, krwioplucie i/lub ropna plwocina) lub
   3. Kliniczne podejrzenie dżumy skórnej (zmiany)
   4. Kliniczne podejrzenie dżumy i związek epidemiologiczny z innymi przypadkami.

Pacjenci z podejrzeniem dżumy zostaną uznani za niekwalifikujących się do badania i zostaną wykluczeni z udziału w badaniu na podstawie następujących kryteriów:

1. Każda kobieta w ciąży lub;
2. Każda kobieta karmiąca piersią lub;
3. Każda osoba w wieku < 8 lat lub;

4. Każdy pacjent z:

   • oznaki dżumowego zapalenia opon mózgowych
   • niedociśnienie niereagujące na płynoterapię
   • ocena ciężkości choroby > 16 w momencie rejestracji (patrz poniżej)
   • znana alergia na cyprofloksacynę lub doksycyklinę
   • przyjmowali tetracykliny, chinolony, gentamycynę, streptomycynę, trimetoprim-sulfametoksazol lub chloramfenikol w ciągu 24 godzin poprzedzających włączenie do badania.

Podejrzewane przypadki dżumy będziemy rejestrować podczas wysokiego sezonu transmisji między wrześniem a kwietniem od 2010 do 2012 roku. Na podstawie rekrutacji do podobnego badania przeprowadzonego wcześniej przez tych badaczy na Madagaskarze i Ugandzie (dane niepublikowane, CDC) oraz biorąc pod uwagę istniejące dane epidemiologiczne dotyczące dżumy w Ugandzie, przewidujemy rekrutację od 125 do 200 podejrzanych przypadków dżumy rocznie, gdzie około 40% do 50% przypadków będzie miało potwierdzoną chorobę dżumy, z 20-30% śmiertelnością.

Pacjenci będą codziennie monitorowani. Uczestnicy mogą dobrowolnie wycofać się z tego badania z dowolnego powodu w dowolnym momencie. Protokół i formularze zgody muszą zostać zatwierdzone przez wszystkie trzy nadzorujące IRB (tj. Amerykańskie Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom, Komitet Etyki Naukowej Ugandyjskiego Instytutu Badań nad Wirusami oraz Narodową Radę Nauki i Technologii Ugandy) przed rozpoczęciem badania. Rada ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych dokona przeglądu wszystkich poważnych zdarzeń niepożądanych oraz pośrednich i końcowych danych z badań, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjentów i właściwe prowadzenie badania.