Kliininen tutkimus siprofloksasiinin turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi ruton hoidossa ihmisillä

Rutto on henkeä uhkaava sairaus, joka vaatii välitöntä hoitoa tehokkailla mikrobilääkkeillä. Lääkkeitä, joiden teho on osoitettu, ovat streptomysiini, doksisykliini ja vähemmässä määrin gentamysiini. Eläin- ja in vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että fluorokinolonit, mukaan lukien siprofloksasiini, voivat olla tehokkaita aineita ruton hoidossa. Yksittäistä tapausraporttia lukuun ottamatta ei ole kuitenkaan julkaistuja tapauksia, joissa fluorokinoloneja olisi käytetty menestyksekkäästi ruton hoitoon ihmisillä. On kriittinen tarve arvioida uudempia mikrobilääkkeitä, joiden on osoitettu olevan tehokkaita in vitro ja eläinkokeissa, joita käytetään laajasti muiden ihmisten sairauksien hoidossa, jotka toimivat eri mekanismilla kuin tällä hetkellä hoidossa käytettävät mikrobilääkkeet ja ovat laajalti saatavilla. ja edullinen.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on suorittaa satunnaistettu, avoin, non-inferiority-tutkimus, jossa verrataan siprofloksasiinin turvallisuutta ja tehoa doksisykliiniin, joka on Ugandan kansallinen hoitostandardi. Tämä tutkimus on suunniteltu testaamaan seuraava hypoteesi: siprofloksasiinin turvallisuus ja tehokkuus ruton hoidossa ihmisillä ei ole huonompi kuin doksisykliinin. Tämä tutkimus johtaa parempaan ymmärrykseen siprofloksasiinin turvallisuudesta ja tehosta ruton hoidossa ihmisillä. Tämän tutkimuksen tietoja käytetään laajentamaan kokemusta ja tietopohjaa ruton hoidosta ihmisillä sekä ohjaamaan kansallisia ja kansainvälisiä hoitoohjeita. Tämän tutkimuksen tiedot mahdollisesti lisäävät myös ruton hoitoon käytettyjen tehokkaiden mikrobilääkkeiden vanhentunutta luetteloa ja mahdollisesti vähentävät ruton ja sen hoidon aiheuttamaa yleistä sairastuvuutta ja kuolleisuutta.

Satunnaistettu kliininen tutkimus tarjoaa parhaan suunnitelman erottaa hoidon vaikutukset muista vaikutuksista, kuten kohdistamisen, havainnoinnin ja mittauksen harhasta; spontaanit muutokset taudin kulussa tai paranemisessa; ja parannus tutkimukseen osallistumisesta (eli lumevaikutus). Avointa suunnittelua käytetään, koska tutkijoiden tai potilaiden mahdollisuudet vääristää tuloksia ovat rajalliset (eli potilas satunnaistetaan ilmoittautumisen jälkeen ja kuolleisuus on objektiivinen lopputulos), ja kaksoissokkosuunnitelma lisäisi huomattavasti tutkimuksen monimutkaisuutta ja kustannuksia.

Tämän tutkimuksen ensisijainen tulos on potilaan tulos 14 päivän kuluttua ilmoittautumisesta ja hoidon aloittamisesta, mikä sisältää potilaan toipumisen ilman komplikaatioita, toipumisen komplikaatioineen, vetäytymisen tai kuoleman. Potilastulos arvioidaan vain niille potilaille, joilla on laboratoriossa varmistettu ruttotauti. Viivästymiseen kuluva aika ja mikrobilääkkeisiin liittyvien haittatapahtumien esiintyminen arvioidaan toissijaisina seurauksina potilailla, joilla on laboratoriossa varmistettu ruttosairaus, ja vastaavasti kaikilla tutkimukseen osallistuneilla potilailla.

Ei-inferiority-tutkimusta suoritettaessa on tärkeää harkita asianmukaista vertailukäsittelyn, non-inferiority margin (M) ja analyysistrategian valintaa. Non-inferiority-tutkimuksissa on ratkaisevan tärkeää valita vertailuhoidoksi standardihoito, joka on osoittautunut historiallisesti parhaaksi tai jota on käytetty aikaisemmissa satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa. Mahdollisista vaihtoehdoista doksisykliini on optimaalinen valinta tähän tutkimukseen, koska se on Ugandan (ehdotetun tutkimuksen maa) nykyinen hoitostandardi ja sen hoito-ohjelma ja sivuvaikutusprofiili ovat samanlaiset kuin siprofloksasiinilla. Tässä tutkimuksessa non-inferiority margin (M) on hyväksyttävä ero sen todennäköisyyden välillä, että siprofloksasiini parantaa ruttoa verrattuna todennäköisyyteen, että doksisykliini parantaa ruttoa. Sairauden vakavuuden ja ruttotapausten suuren kuolleisuuden vuoksi sekä keuhkoputken aiheuttaman keuhkoputken tartuntariskin vuoksi hyväksyttävän M:n valinta ei saisi olla yli 10 % ja konservatiivisin valinta 2 %. Jos oletetaan, että yleinen tyypin I virheprosentti = 0,05, teho (teho = 1 - tyypin II virhesuhde) 80 %, πs = 0,90 ja valitsemme M = 0,10, kunkin tutkimushaaran tarvittava potilaiden määrä on hyvä. yli 1 000 (laskelmia ei näytetä). Aiemman kokemuksemme perusteella samanlaisesta tutkimuksesta (eli Gentamysiinin turvallisuus ja tehokkuus ruton hoidossa ihmisillä, CDC IRB #3700) ja nykyisen Ugandan seurantatiedoista saamamme kokemuksemme perusteella odotamme, että voimme osallistua noin Yhteensä 100-200 potilasta vuodessa. Siksi laskemme tehon käyttämällä erilaisia ​​M:n arvoja (0,02, 0,05, 0,10; missä 0,02 on konservatiivisin ja 0,10 on anteeksiantavaisin, mutta silti hyväksytyn ei-alempiarvoisen marginaalin sisällä), edustaaksemme vaihteluväliä laitteen raportoidusta tehokkuudesta. standardit (taulukko ei näy). Taulukon avulla meillä olisi noin 61 % kyky havaita siprofloksasiinihoidon non-inferiority marginaalilla, M = 0,10, jos standardin todellinen teho on = 90 % ja jos ottaisimme mukaan yhteensä 148 potilasta , esimerkiksi.

Tähän tutkimukseen pyritään sisällyttämään kaikki 8-vuotiaat tai sitä vanhemmat epäillyt ruttotapaukset, jotka on tunnistettu klinikalla tapahtuvalla seurannalla. Suurin osa potilaista, mukaan lukien ruttotapaukset, hoidetaan "tason 3" terveyskeskuksissa pääasiassa moottoroidun kuljetuksen puutteen vuoksi. 3–10 "tason 3" klinikkaa Aruan ja Nebbin piirissä Uganda valitaan osallistumaan tähän tutkimukseen viimeisten viiden vuoden aikana raportoitujen ruttotapausten määrän ja logististen näkökohtien perusteella. Vain UMOH-klinikat otetaan huomioon.

"Tason 3" klinikoilla työskentelee 1-2 kliinistä virkailijaa, ja ne ovat erittäin kiireisiä, ja niissä käy päivittäin 50-150 potilasta. Ylimääräisen potilasmäärän vuoksi tutkimusyhteistyökumppanit palkkaavat ja kouluttavat yhden ylimääräisen kliinisen virkailijan kullekin yhteistyöklinikalle työskentelemään yhteistyössä klinikalla työskentelevien kliinisen UMOH-virkailijan kanssa, jotta klinikan normaalia toimintaa ei heikennetä. Palkattu kliininen virkailija koulutetaan ruton kliinisistä näkökohdista ja tutkimusprotokollasta, ja hän on vastuussa rutto-epäiltyjen potilaiden arvioinnista tutkimukseen ilmoittautumista varten, potilaiden suostumuksesta sekä potilaiden hoidon ja seurannan tarjoamisesta tutkimusprotokollan mukaisesti.

Tutkimukseen suostuvien ja tutkimukseen ilmoittautuneiden epäiltyjen ruttopotilaiden diagnoosissa noudatetaan UMOH:n kansallisia ohjeita. Ainoat mukautukset ovat, että saatuaan tietoisen suostumuksen UMOH-lääkärit keräävät biologisia näytteitä ja potilaat satunnaistetaan ja saavat siprofloksasiinia tai doksisykliiniä. On huomattava, että jokaiselle hedelmällisessä iässä olevalle naiselle tehdään virtsaraskaustesti ilmoittautumisen yhteydessä, ja satunnaistamista ja mikrobihoitoa ei aloiteta, elleivät tulokset ole negatiiviset. Kokemuksemme perusteella vastaavanlaisen kokeen suorittamisesta Madagaskarilla virtsaraskaustestin tulokset ovat saatavilla alle 5 minuutissa, joten tämän ei pitäisi aiheuttaa merkittäviä viiveitä. UMOH:n kansallisten ohjeiden mukainen mikrobihoito aloitetaan välittömästi, jos suostumuksen saaminen tai biologisten näytteiden kerääminen viivästyy tai jos hoitava lääkäri katsoo sen tarpeelliseksi.

Epäillyt ruttotapaukset ovat tukikelpoisia, ja niitä pyydetään antamaan suostumus tutkimukseen ilmoittautumiseen seuraavilla kriteereillä:

1. kuka tahansa henkilö, mukaan lukien naiset ja vähemmistöihin kuuluvat henkilöt, jotka;
2. on oltava vähintään 8-vuotias, ja
3. on täytynyt mahdollisesti altistua jyrsijöille ja/tai kirpuille tai olla kosketuksissa vahvistettuun ruttotapaukseen, ja

4. hänellä on oltava vähintään 38 ºC kuume, joka kehittyi nopeasti, ja hänellä on vähintään yksi seuraavista:

   1. Yksi tai useampia imusolmukkeiden turvotusta, jonka halkaisija on yli 1 cm, tai
   2. Kliininen epäily keuhkorutosta (esim. uupumus, yskä, lisääntynyt hengitystiheys, verenvuoto ja/tai märkivä yskös) tai
   3. Kliininen epäily ihorutosta (leesio)
   4. Kliininen ruttoepäily ja epidemiologinen yhteys muihin tapauksiin.

Potilaat, joilla epäillään ruttosairautta, katsotaan kelpaamattomiksi tutkimukseen, ja heidät suljetaan pois tutkimukseen ilmoittautumisesta seuraavin perustein:

1. Kaikki naiset, jotka ovat raskaana tai;
2. Mikä tahansa nainen, joka imettää tai;
3. Kuka tahansa alle 8-vuotias henkilö tai

4. Jokainen potilas, jolla on:

   • merkkejä ruttoaivokalvotulehduksesta
   • hypotensio, joka ei reagoi nestehoitoon
   • sairauden vakavuuspisteet > 16 ilmoittautumishetkellä (katso alla)
   • tunnettu allergia siprofloksasiinille tai doksisykliinille
   • tetrasykliinejä, kinoloneja, gentamysiiniä, streptomysiiniä, trimetopriimisulfametoksatsolia tai kloramfenikolia 24 tunnin aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

Ilmoitamme epäillyt ruttotapaukset korkean tartuntakauden aikana syys-huhtikuussa 2010-2012. Näiden tutkijoiden Madagaskarissa ja Ugandassa aiemmin suorittamaan samanlaiseen tutkimukseen ilmoittautumisen perusteella (julkaisemattomat tiedot, CDC) ja ottaen huomioon Ugandan olemassa olevat epidemiologiset tiedot ruttoa koskevista tiedoista, odotamme 125–200 epäiltyä ruttotapausta vuodessa, joissa noin 40–50 prosentilla tapauksista on vahvistettu ruttotauti, ja tapausten kuolleisuusaste on 20–30 prosenttia.

Potilaita seurataan päivittäin. Osallistujat voivat vapaaehtoisesti vetäytyä tästä tutkimuksesta mistä tahansa syystä milloin tahansa. Kaikkien kolmen valvovan IRB:n (eli Yhdysvaltain tautien valvonta- ja ehkäisykeskuksen, Uganda Virus Research Instituten tieteellisen eettisen komitean ja Ugandan kansallisen tiede- ja teknologianeuvoston) on hyväksyttävä protokollat ​​ja suostumuslomakkeet ennen tutkimuksen aloittamista. Tietoturva- ja valvontalautakunta tarkastelee kaikki vakavat haittatapahtumat sekä väli- ja viimeiset tutkimustiedot varmistaakseen potilasturvallisuuden ja hyvän kokeiden suorittamisen.