Een klinisch onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid van ciprofloxacine bij de behandeling van pest bij mensen te evalueren

Pest is een levensbedreigende ziekte die onmiddellijke behandeling met effectieve antimicrobiële middelen vereist. Geneesmiddelen waarvan de werkzaamheid is aangetoond, zijn onder meer streptomycine, doxycycline en in mindere mate gentamicine. Dier- en in-vitro-onderzoeken suggereren dat fluorchinolonen, waaronder ciprofloxacine, effectieve middelen kunnen zijn voor de behandeling van pest. Met uitzondering van een enkel casusrapport zijn er echter geen gepubliceerde gevallen waarin fluorochinolonen met succes zijn gebruikt om pest bij mensen te behandelen. Er is een kritieke behoefte aan het evalueren van nieuwere antimicrobiële stoffen waarvan is aangetoond dat ze werkzaam zijn in vitro en in dierstudies, die op grote schaal worden gebruikt bij de behandeling van andere ziekten bij mensen, werken volgens een ander mechanisme dan antimicrobiële middelen die momenteel voor behandeling worden gebruikt, en die overal verkrijgbaar zijn en betaalbaar.

Het doel van deze studie is het uitvoeren van een gerandomiseerde, open-label, non-inferioriteitsstudie die de veiligheid en werkzaamheid van ciprofloxacine vergelijkt met doxycycline, de nationale behandelingsstandaard in Oeganda. Deze studie is opgezet om de volgende hypothese te testen: de veiligheid en werkzaamheid van ciprofloxacine voor de behandeling van pest bij mensen doet niet onder voor die van doxycycline. Deze studie zal resulteren in een beter begrip van de veiligheid en werkzaamheid van ciprofloxacine voor de behandeling van pest bij mensen. Informatie uit deze studie zal worden gebruikt om de ervaring en kennisbasis voor de behandeling van pest bij mensen uit te breiden en nationale en internationale behandelingsrichtlijnen te begeleiden. Informatie uit deze studie zal mogelijk ook bijdragen aan de verouderde lijst van effectieve antimicrobiële middelen die worden gebruikt om pest te behandelen en mogelijk leiden tot een vermindering van de algehele morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt door pest en de behandeling ervan.

De gerandomiseerde klinische studie biedt het beste ontwerp om behandelingseffecten te onderscheiden van andere effecten, zoals vertekening in toewijzing, observatie en meting; spontane veranderingen in ziekteverloop of genezing; en verbetering door deelname aan een onderzoek (d.w.z. placebo-effect). Er wordt een open-label opzet gebruikt omdat de mogelijkheden voor onderzoekers of patiënten om de uitkomst te beïnvloeden beperkt zijn (d.w.z. de patiënt wordt gerandomiseerd na inschrijving en mortaliteit is een objectieve uitkomst) en een dubbelblinde opzet zou de complexiteit en de kosten van het onderzoek aanzienlijk verhogen.

Het primaire resultaat voor dit onderzoek is het resultaat van de patiënt 14 dagen na inschrijving en start van de behandeling, waaronder de resultaten van herstel van de patiënt zonder complicaties, herstel met complicaties, terugtrekking of overlijden. Het resultaat voor de patiënt zal alleen worden geëvalueerd voor die patiënten met door laboratoriumonderzoek bevestigde pestziekte. De tijd tot uitstel en het optreden van antimicrobieel-geassocieerde bijwerkingen zullen worden geëvalueerd als secundaire uitkomsten bij respectievelijk patiënten met door laboratoriumonderzoek bevestigde pestziekte en alle ingeschreven patiënten.

Bij het uitvoeren van een non-inferioriteitsonderzoek is het belangrijk om de juiste selectie van een vergelijkende behandeling, non-inferioriteitsmarge (M) en analysestrategie te overwegen. Voor non-inferioriteitsonderzoeken is het van cruciaal belang om een ​​standaardbehandeling te kiezen die historisch gezien de beste is gebleken of die is gebruikt in eerdere gerandomiseerde klinische onderzoeken als vergelijkende behandeling. Van de mogelijke opties is doxycycline de meest optimale keuze voor dit onderzoek, omdat het de huidige behandelingsstandaard is in Oeganda (de landlocatie van het voorgestelde onderzoek) en het behandelingsregime en bijwerkingenprofiel vergelijkbaar zijn met dat van ciprofloxacine. Voor deze proef is de non-inferioriteitsmarge (M) het aanvaardbare verschil tussen de waarschijnlijkheid dat ciprofloxacine de pest geneest in vergelijking met de waarschijnlijkheid dat doxycycline de pest geneest. Vanwege de ernst van de ziekte en het hoge sterftecijfer voor pest in het algemeen, en het potentieel voor pneumonische overdracht met longpest, zou de keuze voor een acceptabele M niet meer dan 10% moeten zijn, met een meest conservatieve keuze van 2%. Als we uitgaan van een algemeen Type I foutenpercentage = 0,05, een power (vermogen = 1 - Type II foutenpercentage) van 80%, πs = 0,90 en we kiezen voor M = 0,10, dan is het aantal patiënten dat nodig is voor elke onderzoeksarm goed meer dan 1.000 (berekeningen niet weergegeven). Op basis van onze eerdere ervaring met een vergelijkbare studie (d.w.z. De veiligheid en werkzaamheid van gentamicine versus streptomycine bij de behandeling van pest bij mensen, CDC IRB #3700) en onze huidige ervaring met surveillancegegevens in Oeganda, verwachten we ongeveer 100-200 totale patiënten per jaar. Daarom hebben we het vermogen berekend met behulp van verschillende waarden van M (0,02, 0,05, 0,10; waarbij 0,02 het meest conservatief is en 0,10 het meest vergevingsgezind is, maar nog steeds binnen de geaccepteerde non-inferioriteitsmarge), om een ​​reeks gerapporteerde werkzaamheid van de normen (tabel niet getoond). Als we de tabel gebruiken, zouden we ongeveer 61% power hebben om non-inferioriteit van ciprofloxacinebehandeling te detecteren met een non-inferioriteitsmarge, M, = 0,10 als de werkelijke werkzaamheid van de standaard = 90% is en als we in totaal 148 patiënten zouden inschrijven , bijvoorbeeld.

Deze studie zal proberen alle verdachte gevallen van pest van 8 jaar of ouder op te nemen die zijn geïdentificeerd door middel van surveillance in de kliniek. De meeste patiënten, ook de pestgevallen, worden behandeld in de "niveau 3" gezondheidscentra, voornamelijk vanwege een gebrek aan gemotoriseerd vervoer. Tussen 3 en 10 "niveau 3" klinieken in Arua en Nebbi districten, Oeganda zullen worden gekozen om deel te nemen aan deze studie op basis van het gerapporteerde aantal gevallen van pest in de laatste 5 jaar en logistieke overwegingen. Alleen UMOH-klinieken komen in aanmerking voor opname.

De "niveau 3" klinieken worden bemand door 1-2 klinische officieren en hebben het erg druk, ze zien elke dag 50-150 patiënten. Vanwege het overtollige patiëntenvolume zullen de onderzoeksmedewerkers voor elke samenwerkende kliniek één extra klinische officier inhuren en opleiden om naast de UMOH klinische officier(en) te werken die in de samenwerkende kliniek zijn gestationeerd om de normale kliniekfunctie niet te belemmeren. De ingehuurde klinische officier zal worden opgeleid in de klinische aspecten van pest en het studieprotocol, en zal verantwoordelijk zijn voor het evalueren van verdachte pestpatiënten voor studie-inschrijving, het instemmen met patiënten en het bieden van behandeling en monitoring van de patiënt volgens het studieprotocol.

De diagnose van vermoedelijke pestpatiënten die toestemming geven en zich inschrijven voor het onderzoek, zal de nationale richtlijnen van de UMOH volgen. De enige aanpassingen zijn dat UMOH-artsen, na geïnformeerde toestemming, biologische monsters zullen verzamelen en patiënten willekeurig zullen worden verdeeld en ciprofloxacine of doxycycline zullen krijgen. Merk op dat er op het moment van inschrijving een urine-zwangerschapstest zal worden uitgevoerd bij elke vrouw in de vruchtbare leeftijd en dat randomisatie en antimicrobiële behandeling niet zullen worden gestart tenzij de resultaten negatief zijn. Op basis van onze ervaring met het uitvoeren van een soortgelijk onderzoek in Madagaskar, zijn de resultaten van de urinezwangerschapstest beschikbaar in minder dan 5 minuten, dus dit zou geen substantiële vertragingen moeten opleveren. Antimicrobiële behandeling volgens de nationale UMOH-richtlijnen zal onmiddellijk worden gestart als er gevallen zijn waarin er vertraging is bij het verkrijgen van toestemming of het verzamelen van biologische monsters, of als de behandelend arts dit nodig acht.

Verdachte gevallen van pest komen in aanmerking en zullen worden gevraagd om toestemming te geven voor studie-inschrijving met behulp van de volgende criteria:

1. elke persoon, met inbegrip van vrouwen en personen die tot een minderheid behoren, die;
2. moet 8 jaar of ouder zijn, en;
3. moet mogelijk zijn blootgesteld aan knaagdieren en/of vlooien of contact hebben gehad met een bevestigd geval van de pest, en;

4. moet koorts hebben van ten minste 38 ° C die zich snel ontwikkelde, en ten minste een van de volgende symptomen hebben:

   1. Een of meer buboes, gedefinieerd als een gevoelige lymfeklierzwelling > 1 cm in diameter, of;
   2. Klinische verdenking van longpest (bijv. uitputting, hoesten, versnelde ademhaling, bloedspuwing en/of purulent sputum), of
   3. Klinische verdenking van huidpest (laesie)
   4. Klinische verdenking van pest en epidemiologisch verband met andere gevallen.

Patiënten met vermoedelijke pestziekte zullen als niet-geschikt voor de studie worden beschouwd en zullen worden uitgesloten van deelname aan de studie op basis van de volgende criteria:

1. Elke vrouw die zwanger is, of;
2. Elke vrouw die borstvoeding geeft, of;
3. Elke persoon jonger dan 8 jaar, of;

4. Elke patiënt met:

   • tekenen van pestmeningitis
   • hypotensie die niet reageert op vloeistoftherapie
   • een ziekte-ernstscore van > 16 op het moment van inschrijving (zie hieronder)
   • bekende allergie voor ciprofloxacine of doxycycline
   • tetracyclines, chinolonen, gentamicine, streptomycine, trimethoprim-sulfamethoxazol of chlooramfenicol genomen in de 24 uur voorafgaand aan de studie-inschrijving.

We zullen vermoedelijke pestgevallen inschrijven tijdens het hoge transmissieseizoen tussen september en april 2010 tot en met 2012. Op basis van inschrijving voor een soortgelijke studie die eerder door deze onderzoekers in Madagaskar en Oeganda is uitgevoerd (niet-gepubliceerde gegevens, CDC) en gezien de bestaande epidemiologische gegevens over pest in Oeganda, verwachten we de rekrutering van tussen de 125 en 200 verdachte gevallen van pest per jaar, waar ongeveer 40% tot 50% van de gevallen heeft een bevestigde pestziekte, met een sterftecijfer van 20-30%.

Patiënten zullen dagelijks worden gecontroleerd. Deelnemers kunnen zich op elk moment vrijwillig terugtrekken uit dit onderzoek, om welke reden dan ook. Het protocol en de toestemmingsformulieren moeten worden goedgekeurd door alle drie de toezichthoudende IRB's (d.w.z. de Amerikaanse centra voor ziektebestrijding en -preventie, de wetenschappelijke ethische commissie van het Uganda Virus Research Institute en de nationale raad voor wetenschap en technologie van Uganda) voordat de proef wordt gestart. Een Data Safety and Monitoring Board zal alle ernstige ongewenste voorvallen en tussentijdse en definitieve onderzoeksgegevens beoordelen om de veiligheid van de patiënt en een goed verloop van de studie te waarborgen.