인간의 전염병 치료에서 시프로플록사신의 안전성과 효능을 평가하기 위한 임상 시험
인간의 전염병 치료에서 시프로플록사신 대 독시사이클린의 안전성과 효능을 평가하기 위한 무작위, 비열등성, 능동 통제 임상 시험
전염병은 심각하고 생명을 위협하는 질병입니다. 전염병은 전 세계적으로 집중적으로 발생하지만 WHO에 보고된 인간 사례의 95% 이상이 아프리카 국가에서 발생합니다. 인간 감염의 가장 흔한 임상 증상은 선 페스트, 패혈증 및 폐렴 페스트입니다. 치료되지 않은 폐렴 또는 패혈성 페스트는 사례의 90% 이상에서 치명적입니다. 치료되지 않은 선페스트는 사례의 50% 이상에서 치명적입니다. 지연되고 비효과적인 치료는 40%에 달할 수 있는 사망률 증가와 폐렴성 페스트 및 페스트 발생의 주요 원인입니다.
Streptomycin은 선택 치료로 간주되며 즉각적인 투여로 사망률을 5% 이하로 줄일 수 있습니다. 그러나 스트렙토마이신은 돌이킬 수 없는 청력 손실 및 전정 손상, 가역적인 신장 손상을 일으킬 수 있으므로 임신 중에는 금기입니다. 독시사이클린을 포함한 테트라사이클린은 효과적인 대안으로 간주되지만 정균제이며 8세 미만의 어린이와 임산부에게 상대적으로 사용이 금기입니다.
Ciprofloxacin은 광범위한 항균 활성, 탁월한 조직 및 세포내 침투성, 경구 투여 적합성 및 우수한 전반적인 내약성으로 인해 임상 실습에서 광범위하게 사용되는 비교적 새로운 항균제입니다. 체외 및 동물 연구는 스트렙토마이신 또는 테트라사이클린과 비교할 때 예르시니아 페스티스에 대한 시프로플록사신의 활성이 동등하거나 더 크다고 제안합니다. 그러나 인간 흑사병 치료에 대한 시프로플록사신의 효능은 입증된 적이 없으며 이 적응증에 대해 FDA 승인도 받지 못했습니다.
2004년부터 CDC는 우간다 보건부(MoH) 및 우간다 바이러스 연구소(UVRI)와 협력하여 Arua 및 Nebbi 지구에서 흑사병의 감시, 진단 및 생태적 통제를 강화했습니다. 이러한 노력을 통해 1999년부터 2009년까지 임상적으로 진단된 페스트 사례 2,400건 이상에 대한 데이터를 수집했습니다. 2008년에 UVRI와 CDC 직원은 163건의 의심되는 흑사병 사례를 조사했습니다. 57건(35%)이 실험실에서 확인된 흑사병 질환을 앓았고 이 중 14명의 환자(25%)가 사망했습니다.
페스트는 시골의 가난한 지역에 사는 사람들에게 주로 영향을 미치는 비교적 희귀한 질병이기 때문에 저렴하고 지속 가능한 진단 및 치료 옵션의 연구 및 개발에 대한 관심이 제한적입니다. 그러나 흑사병은 박멸할 수 없고 치명률이 높고 광범위한 사람 간 전염 가능성이 있기 때문에 지속적인 연구를 게을리해서는 안 된다.
이 임상 시험의 목적은 8세 이상의 환자를 대상으로 시프로플록사신의 안전성과 효능을 흑사병에 대한 우간다의 국가적 치료 표준인 독시사이클린과 비교하는 무작위, 공개, 비열등성 연구를 수행하는 것입니다. 이 시험의 1차 결과는 등록 및 치료 개시로부터 14일 후의 환자 결과입니다. 환자 결과는 실험실에서 확인된 페스트 질환 환자에 대해서만 평가됩니다.
이 제안된 연구에서 수집한 정보는 임상의에게 최적의 항균 치료를 위한 더 많은 선택권을 제공함으로써 우간다와 미국을 포함한 세계 여러 국가에서 인간에게 자연적으로 발생하는 전염병 관리를 최적화하는 데 도움이 될 것입니다. 이는 정맥 주사 또는 근육 주사가 덜 가능한 우간다와 같이 자원이 제한된 시골 지역에서 특히 그렇습니다. 시프로플록사신은 현재 감염성 설사 및 하부 호흡기 감염을 포함한 다른 감염 상태의 치료를 위해 우간다 및 세계의 다른 페스트 풍토병 지역에서 사용되고 있습니다. 우간다에서 시프로플록사신은 의료 시설과 지역 약국에서 널리 구할 수 있으며 저렴합니다.
연구 개요
상세 설명
전염병은 효과적인 항균제로 즉각적인 치료가 필요한 생명을 위협하는 질병입니다. 입증된 효능이 있는 약물에는 스트렙토마이신, 독시사이클린 및 정도는 덜하지만 겐타마이신이 포함됩니다. 동물 및 체외 연구는 시프로플록사신을 포함한 플루오로퀴놀론이 페스트 치료에 효과적인 약제일 수 있음을 시사합니다. 그러나 단일 사례 보고를 제외하고 플루오로퀴놀론이 인간의 흑사병 치료에 성공적으로 사용된 발표된 사례는 없습니다. 인간의 다른 질병 치료에 광범위하게 사용되고 현재 치료에 사용되는 항균제와 별도의 메커니즘으로 작동하며 널리 이용 가능한 새로운 항균제를 시험관 및 동물 연구에서 입증된 새로운 항균제를 평가할 필요가 있습니다. 저렴한.
이 연구의 목적은 시프로플록사신의 안전성과 효능을 우간다의 국가 치료 표준인 독시사이클린과 비교하는 무작위, 공개, 비열등성 연구를 수행하는 것입니다. 이 연구는 다음 가설을 테스트하기 위해 고안되었습니다. 인간의 흑사병 치료를 위한 시프로플록사신의 안전성과 효능은 독시사이클린보다 열등하지 않습니다. 이 연구는 인간의 흑사병 치료를 위한 시프로플록사신의 안전성과 효능에 대한 더 나은 이해를 가져올 것입니다. 이 연구의 정보는 인간의 흑사병 치료에 대한 경험과 지식 기반을 확장하고 국내 및 국제 치료 지침을 안내하는 데 사용될 것입니다. 이 연구의 정보는 또한 흑사병 치료에 사용되는 효과적인 항균제의 구식 목록에 추가될 가능성이 있으며 흑사병과 그 치료로 인한 전반적인 이환율과 사망률을 감소시킬 수 있습니다.
무작위 임상 시험은 치료 효과를 할당, 관찰 및 측정의 편향과 같은 다른 효과와 구별하기 위한 최상의 설계를 제공합니다. 질병 경과 또는 치유의 자발적인 변화; 연구 참여로 인한 개선(즉, 플라시보 효과). 조사자 또는 환자가 결과를 편향할 수 있는 기회가 제한적이고(즉, 등록 후 환자가 무작위 배정되고 사망률이 객관적인 결과임) 이중 맹검 설계가 시험의 복잡성과 비용을 크게 증가시키기 때문에 개방형 라벨 디자인이 사용되고 있습니다.
이 시험의 1차 결과는 등록 및 치료 개시로부터 14일 후의 환자 결과이며 여기에는 합병증 없는 환자 회복, 합병증이 있는 회복, 철회 또는 사망의 결과가 포함됩니다. 환자 결과는 실험실에서 확인된 페스트 질환 환자에 대해서만 평가됩니다. 항미생물 관련 이상 반응의 지연 시간 및 발생은 실험실에서 확인된 전염병 환자 및 등록된 모든 환자에서 각각 2차 결과로 평가됩니다.
비열등성 연구를 수행할 때 비교 치료제, 비열등성 마진(M) 및 분석 전략의 적절한 선택을 고려하는 것이 중요합니다. 비열등성 시험의 경우 역사적으로 최고로 입증되었거나 이전 무작위 임상 시험에서 사용된 표준 치료법을 비교 치료법으로 선택하는 것이 중요합니다. 가능한 옵션 중 doxycycline은 우간다(제안된 연구의 국가 위치)에서 현재 치료 표준이고 치료 요법 및 부작용 프로필이 ciprofloxacin과 유사하기 때문에 이 시험에 가장 적합한 선택입니다. 이 시험에서 비열등성 마진(M)은 시프로플록사신이 페스트를 치료할 확률과 독시사이클린이 페스트를 치료할 확률 간의 허용 가능한 차이입니다. 질병의 중증도와 일반적으로 페스트에 대한 높은 치사율, 그리고 폐렴 페스트에 의한 폐렴 전파 가능성 때문에 수용 가능한 M의 선택은 10%를 넘지 않아야 하며 가장 보수적인 2%를 선택해야 합니다. 전체 제1종 오류율 = 0.05, 검정력(검정력 = 1 - 제2종 오류율) 80%, πs = 0.90, M = 0.10을 선택하면 각 연구 부문에 필요한 환자 수는 충분합니다. 1,000 이상(계산은 표시되지 않음). 유사한 시험(즉, 인간의 전염병 치료에서 젠타마이신 대 스트렙토마이신의 안전성과 효능, CDC IRB #3700)에 대한 이전 경험과 우간다에서의 감시 데이터에 대한 현재 경험에서 우리는 대략 등록할 수 있을 것으로 예상합니다. 연간 100-200명의 총 환자. 따라서 다양한 M 값(0.02, 0.05, 0.10; 여기서 0.02는 가장 보수적이며 0.10은 가장 관용적이지만 여전히 허용되는 비열등성 마진 내에 있음)을 사용하여 검정력을 계산하여 보고된 효능의 범위를 나타냅니다. 표준(표는 표시되지 않음). 표를 사용하면 표준의 실제 효능이 90%이고 총 148명의 환자를 등록하는 경우 비열등성 마진 M = 0.10으로 ciprofloxacin 치료의 비열등성을 감지할 수 있는 약 61%의 검정력을 갖게 됩니다. , 예를 들어.
이 연구는 임상 기반 감시를 통해 확인된 8세 이상의 모든 의심되는 페스트 사례를 포함하려고 시도할 것입니다. 페스트 환자를 포함한 대부분의 환자는 주로 동력 수송 수단이 없기 때문에 "3단계" 보건소에서 치료를 받습니다. Arua 및 Nebbi 지구에 있는 3~10개의 "레벨 3" 클리닉, 우간다는 지난 5년 동안 보고된 페스트 사례 수와 물류 고려 사항을 기반으로 이 연구에 참여하도록 선택됩니다. UMOH 클리닉만 포함 대상으로 간주됩니다.
"3단계" 클리닉은 1-2명의 임상 담당관이 근무하며 매일 50-150명의 환자를 볼 정도로 매우 바쁩니다. 과도한 환자 수로 인해 연구 협력자는 정상적인 임상 기능을 손상시키지 않도록 협력 클리닉에 주둔하는 UMOH 임상 책임자와 함께 일할 각 협력 클리닉에 대해 한 명의 추가 임상 책임자를 고용하고 교육할 것입니다. 고용된 임상 담당관은 페스트의 임상적 측면과 연구 프로토콜에 대해 교육을 받고 연구 등록, 환자 동의, 연구 프로토콜에 따라 환자 치료 및 모니터링을 제공하기 위해 의심되는 페스트 환자를 평가할 책임이 있습니다.
연구에 동의하고 등록한 페스트 의심 환자의 진단은 UMOH의 국가 지침을 따릅니다. 유일한 조정은 정보에 입각한 동의를 받은 후 UMOH 의사가 생물학적 샘플을 수집하고 환자가 무작위 배정되어 시프로플록사신 또는 독시사이클린을 투여받는 것입니다. 참고로, 등록 당시 가임 연령의 모든 여성에 대해 소변 임신 검사를 실시하고 결과가 음성이 아닌 한 무작위 배정 및 항균 치료를 시작하지 않을 것입니다. 마다가스카르에서 유사한 실험을 수행한 경험에 따르면 소변 임신 검사 결과는 5분 이내에 확인할 수 있으므로 상당한 시간 지연이 발생하지 않습니다. UMOH 국가 지침에 따른 항균 치료는 동의 획득 또는 생물학적 시료 수집이 지연되거나 치료 의사가 필요하다고 판단하는 경우 즉시 시작됩니다.
전염병이 의심되는 경우가 적격이며 다음 기준을 사용하여 연구 등록에 대한 동의를 요청합니다.
- 여성 및 소수자를 포함한 모든 사람
- 8세 이상이어야 합니다.
- 설치류 및/또는 벼룩에 잠재적으로 노출되었거나 확인된 페스트 사례와의 접촉이 있어야 합니다.
38ºC 이상의 발열이 빠르게 진행되고 다음 중 하나 이상이 있어야 합니다.
- 직경이 1cm를 초과하는 부드러운 림프절 부종으로 정의되는 하나 이상의 부보, 또는;
- 폐렴 페스트의 임상적 의심(예: 쇠약, 기침, 호흡수 증가, 객혈 및/또는 화농성 가래), 또는
- 피부 흑사병(병변)의 임상적 의심
- 흑사병의 임상적 의심 및 다른 사례와의 역학적 연관성.
전염병이 의심되는 환자는 연구에 부적격한 것으로 간주되며 다음 기준을 사용하여 연구 등록에서 제외됩니다.
- 임신한 여성, 또는
- 모유 수유 중인 모든 여성, 또는
- 8세 미만의 사람, 또는
다음을 가진 모든 환자:
- 전염병 수막염의 징후
- 수액 요법에 반응하지 않는 저혈압
- 등록 당시 질병 중증도 점수 > 16(아래 참조)
- 시프로플록사신 또는 독시사이클린에 대한 알려진 알레르기
- 연구 등록 24시간 전에 테트라사이클린, 퀴놀론, 겐타마이신, 스트렙토마이신, 트리메토프림-설파메톡사졸 또는 클로람페니콜을 복용했습니다.
우리는 2010년 9월에서 4월부터 2012년까지 전염률이 높은 계절에 의심되는 페스트 사례를 등록할 것입니다. 마다가스카르와 우간다에서 이전에 이 조사자들이 수행한 유사한 연구(미공개 데이터, CDC)에 대한 등록과 우간다의 기존 역학 데이터를 기반으로, 우리는 매년 125~200명의 페스트 의심 사례를 모집할 것으로 예상합니다. 사례의 40% ~ 50%는 확인된 페스트 질병이 있으며 치사율은 20 ~ 30%입니다.
환자는 매일 모니터링됩니다. 참가자는 언제든지 어떤 이유로든 이 연구에서 자발적으로 철회할 수 있습니다. 임상시험을 시작하기 전에 프로토콜 및 동의서 양식은 3개의 감독 IRB(즉, 미국 질병통제예방센터, 우간다 바이러스 연구소 과학윤리위원회, 우간다 국립과학기술위원회) 모두의 승인을 받아야 합니다. 데이터 안전 및 모니터링 위원회는 모든 심각한 부작용과 중간 및 최종 시험 데이터를 검토하여 환자의 안전과 우수한 시험 수행을 보장합니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Arua, 우간다
- Uganda Ministry of Health: selected Arua and Nebbi district health centres
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
전염병이 의심되는 경우가 적격이며 다음 기준을 사용하여 연구 등록에 대한 동의를 요청합니다.
- 여성 및 소수자를 포함한 모든 사람
- 8세 이상이어야 합니다.
- 설치류 및/또는 벼룩에 잠재적으로 노출되었거나 확인된 페스트 사례와의 접촉이 있어야 합니다.
- 38ºC 이상의 발열이 빠르게 진행되고 다음 중 하나 이상이 있어야 합니다.
- 직경이 1cm를 초과하는 부드러운 림프절 부종으로 정의되는 하나 이상의 부보, 또는;
- 폐렴 페스트의 임상적 의심(예: 쇠약, 기침, 호흡수 증가, 객혈 및/또는 화농성 가래), 또는
- 피부 흑사병(병변)의 임상적 의심
- 흑사병의 임상적 의심 및 다른 사례와의 역학적 연관성
제외 기준:
- 전염병이 의심되는 환자는 연구에 부적격한 것으로 간주되며 다음 기준을 사용하여 연구 등록에서 제외됩니다.
- 임신한 여성, 또는
- 모유 수유 중인 모든 여성, 또는
- 8세 미만의 사람, 또는
- 다음을 가진 모든 환자:
- 전염병 수막염의 징후
- 수액 요법에 반응하지 않는 저혈압
- 등록 당시 질병 중증도 점수 > 16(아래 참조)
- 시프로플록사신 또는 독시사이클린에 대한 알려진 알레르기
- 연구 등록 전 24시간 동안 복용한 테트라사이클린, 퀴놀론, 겐타마이신, 스트렙토마이신, 트리메토프림-설파메톡사졸 또는 클로람페니콜
임신, 모유 수유 또는 8세 미만의 환자는 독시사이클린이 뼈와 치아의 석회화 부위에 약물 침착, 법랑질 형성 저하 및 선형 골격 성장 속도 감소로 인해 이들 집단에서 사용하기에 상대적 금기 사항이 있기 때문에 제외됩니다. [22, 23] 이러한 모집단에서 환자를 제외하는 이유를 설명하는 추가 배경 정보는 섹션 10.2를 참조하십시오. 소변 임신 검사 시기에 관한 세부 사항은 섹션 3.5를 참조하십시오.
질병 중증도 점수는 등록 시 환자 질병의 중증도를 추정하는 APACHE-II 및 Glasgow Coma 점수에서 채택된 복합 척도입니다. 대부분의 클리닉 위치는 실험실 용량이 거의 또는 전혀 없는 멀리 떨어져 있기 때문에 질병 심각도 점수는 비생화학적 매개변수만 사용합니다.
환자는 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 검사를 받지 않으며, HIV 양성 판정을 받았거나 의심되는 환자는 제외되지 않습니다.
이 연구는 감옥이 없는 우간다의 외딴 지역에서 수행되기 때문에 수감자 등록은 우리 연구에 적용되지 않습니다. 예측할 수 없는 이유로 피구금자가 의심되는 전염병 치료를 위해 연구 클리닉 위치에 있는 경우 피구금자는 재판에서 제외됩니다.
모든 연구 자원을 사용할 수 있으며 등록 자격이 없거나 동의를 거부한 UMOH 협력 클리닉에서 전염병이 의심되는 환자에게 UMOH 국가 전염병 치료 지침에 따른 치료가 제공됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: ciprofloxacin
Participants with suspected or confirmed plague will receive oral ciprofloxacin.
Adults and children weighing ≥50 kg will receive 750 mg orally every 12 hours; children weighing <50 kg will receive 15 mg/kg (maximum 750 mg per dose) orally every 12 hours.
Treatment will be administered for 10 days or until the participant has been afebrile for at least 24 hours, whichever is longer.
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다른 이름들:
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활성 비교기: doxycycline
Participants with suspected or confirmed plague will receive oral doxycycline, the standard of care in Uganda.
Adults and children weighing ≥45 kg will receive a 200 mg oral loading dose followed by 100 mg orally every 12 hours; children weighing <45 kg will receive 4.4 mg/kg oral loading dose followed by 2.2 mg/kg orally every 12 hours.
Treatment will be administered for 10 days or until the participant has been afebrile for at least 24 hours, whichever is longer.
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다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Number of Participants Achieving Clinical Cure
기간: 14-21 days
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Clinical cure was defined as resolution of clinical symptoms and return to normal activities within 14-21 days after treatment initiation.
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14-21 days
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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time to defervesence
기간: days to weeks
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Time from initiation of study treatment to resolution of fever, defined as the first time the participant remains afebrile for at least 24 consecutive hours.
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days to weeks
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antimicrobial associated adverse events
기간: days to weeks
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Incidence of adverse events assessed as related to study antimicrobial therapy, including gastrointestinal, neurologic, dermatologic, and musculoskeletal events, monitored during treatment and follow-up
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days to weeks
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Kevin S. Griffith, MD, MPH, Centers for Disease Control and Prevention
- 수석 연구원: Edward Mbidde, MD, MRC/UVRI and LSHTM Uganda Research Unit
- 수석 연구원: Issa Makumbi, MD, Ministry of Health, Uganda
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
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기타 연구 ID 번호
- CDC-NCEZID-5859
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