En klinisk studie for å evaluere sikkerheten og effekten av ciprofloksacin ved behandling av pest hos mennesker

Pest er en livstruende sykdom som krever umiddelbar behandling med effektive antimikrobielle midler. Legemidler med demonstrert effekt inkluderer streptomycin, doksycyklin og i mindre grad gentamicin. Dyre- og in vitro-studier tyder på at fluorokinoloner, inkludert ciprofloksacin, kan være effektive midler for behandling av pest. Men med unntak av en enkelt saksrapport, er det ingen publiserte tilfeller der fluorokinoloner har blitt brukt med hell for å behandle pest hos mennesker. Det er et kritisk behov for å evaluere nyere antimikrobielle midler som har vist seg å være effektive in vitro og i dyrestudier, brukt i stor utstrekning i behandling av andre sykdommer hos mennesker, virker ved en annen mekanisme enn antimikrobielle midler som for tiden brukes til behandling, og som er allment tilgjengelige. og rimelig.

Målet med denne studien er å gjennomføre en randomisert, åpen, ikke-underordnet studie som sammenligner sikkerheten og effekten av ciprofloksacin med doksycyklin, den nasjonale behandlingsstandarden i Uganda. Denne studien er designet for å teste følgende hypotese: sikkerheten og effekten av ciprofloksacin for behandling av pest hos mennesker er ikke dårligere enn doksycyklin. Denne studien vil resultere i en bedre forståelse av sikkerheten og effekten av ciprofloksacin for behandling av pest hos mennesker. Informasjon fra denne studien vil bli brukt til å utvide erfaringen og kunnskapsgrunnlaget for behandling av pest hos mennesker og veilede nasjonale og internasjonale behandlingsretningslinjer. Informasjon fra denne studien vil muligens også legge til den foreldede listen over effektive antimikrobielle midler som brukes til å behandle pest og muligens føre til en reduksjon i den totale sykelighet og dødelighet forårsaket av pest og dens behandling.

Den randomiserte kliniske studien gir det beste designet for å skille behandlingseffekter fra andre effekter som skjevhet i allokering, observasjon og måling; spontane endringer i sykdomsforløp eller helbredelse; og forbedring fra å delta i en studie (dvs. placeboeffekt). Et åpent merket design blir brukt fordi mulighetene for etterforskere eller pasienter til å skjev utfallet er begrenset (dvs. pasient randomisert etter påmelding og dødelighet er objektivt utfall) og en dobbeltblind design vil i stor grad øke kompleksiteten og kostnadene for studien.

Det primære resultatet for denne studien vil være pasientutfall 14 dager fra innmelding og behandlingsstart, som inkluderer utfall av pasientens restitusjon uten komplikasjoner, bedring med komplikasjoner, abstinens eller død. Pasientutfall vil kun bli evaluert for pasienter med laboratoriebekreftet pestsykdom. Tiden til utfall og forekomst av antimikrobielle-assosierte bivirkninger vil bli evaluert som sekundære utfall hos henholdsvis pasienter med laboratoriebekreftet pestsykdom og alle påmeldte pasienter.

Når du gjennomfører en ikke-mindreverdighetsstudie, er det viktig å vurdere det riktige valget av en komparatorbehandling, non-inferioritetsmargin (M) og analysestrategi. For ikke-inferioritetsstudier er det avgjørende å velge en standardbehandling som har vist seg å være den beste historisk eller blitt brukt i tidligere randomiserte kliniske studier som komparatorbehandling. Av de mulige alternativene er doksycyklin det mest optimale valget for denne studien fordi det er den gjeldende behandlingsstandarden i Uganda (landstedet for den foreslåtte studien) og dets behandlingsregime og bivirkningsprofil ligner på ciprofloksacin. For denne studien er ikke-mindreverdighetsmarginen (M) den akseptable forskjellen mellom sannsynligheten for at ciprofloksacin kurerer pest sammenlignet med sannsynligheten for at doksycyklin kurerer pest. På grunn av alvorlighetsgraden av sykdom og høy dødsrate for pest generelt, og potensialet for lungeoverføring med lungepest, bør valget av en akseptabel M ikke være mer enn 10 % med et mest konservativt valg på 2 %. Hvis vi antar en total type I feilrate = 0,05, en potens (power = 1 - Type II feilrate) på 80 %, πs = 0,90 og vi velger M = 0,10, så er antallet pasienter som kreves for hver studiearm godt over 1000 (beregninger vises ikke). Fra vår tidligere erfaring med en lignende studie (dvs. sikkerheten og effekten av gentamicin vs. streptomycin i behandlingen av pest hos mennesker, CDC IRB #3700) og vår nåværende erfaring med overvåkingsdata i Uganda, forventer vi å kunne registrere ca. 100-200 pasienter totalt per år. Derfor beregnet vi kraften ved å bruke forskjellige verdier av M (0,02, 0,05, 0,10; der 0,02 er den mest konservative og 0,10 er den mest tilgivende, men fortsatt innenfor den aksepterte ikke-mindreverdighetsmarginen), for å representere en rekke rapporterte effektiviteten til standarder (tabell ikke vist). Ved å bruke tabellen ville vi ha omtrent 61 % kraft til å oppdage non-inferiority av ciprofloxacin-behandling med en non-inferiority-margin, M, = 0,10 hvis den sanne effektiviteten til standarden er = 90 % og hvis vi skulle registrere 148 pasienter totalt , for eksempel.

Denne studien vil forsøke å inkludere alle mistenkte tilfeller av pest i alderen 8 år eller eldre identifisert gjennom klinikkbasert overvåking. De fleste pasienter, inkludert pesttilfeller, behandles ved helsestasjonene «nivå 3», hovedsakelig på grunn av manglende motorisert transport. Mellom 3 og 10 "nivå 3"-klinikker i Arua- og Nebbi-distriktene, vil Uganda bli valgt til å delta i denne studien basert på rapportert antall tilfeller av pest de siste 5 årene og logistiske hensyn. Kun UMOH-klinikker vil bli vurdert for inkludering.

"Nivå 3"-klinikkene er bemannet av 1-2 kliniske offiserer og er veldig travle, og ser 50-150 pasienter hver dag. På grunn av det overskytende pasientvolumet, vil studiesamarbeidspartnerne ansette og trene en ekstra klinisk offiser for hver samarbeidende klinikk til å jobbe sammen med UMOH-klinikken(e) som er stasjonert ved den samarbeidende klinikken for ikke å svekke normal klinikkfunksjon. Den innleide kliniske offiseren vil få opplæring i de kliniske aspektene ved pest og studieprotokollen, og vil være ansvarlig for å evaluere mistenkte pestpasienter for studieregistrering, samtykke til pasienter og gi pasientbehandling og overvåking i henhold til studieprotokollen.

Diagnosen av mistenkte pestpasienter som samtykker og melder seg på studien vil følge de nasjonale retningslinjene til UMOH. De eneste tilpasningene er at, etter å ha mottatt informert samtykke, vil UMOH-leger samle biologiske prøver og pasienter vil randomiseres og motta ciprofloksacin eller doksycyklin. Det er verdt å merke seg at en uringraviditetstest vil bli utført på hver kvinne i fertil alder på tidspunktet for innmelding, og randomisering og antimikrobiell behandling vil ikke bli igangsatt med mindre resultatene er negative. Basert på vår erfaring med å gjennomføre et lignende forsøk på Madagaskar, er resultatene fra uringraviditetstesten tilgjengelig på mindre enn 5 minutter, så dette bør ikke forårsake betydelige tidsforsinkelser. Antimikrobiell behandling i henhold til nasjonale UMOH-retningslinjer vil settes i gang umiddelbart dersom det oppstår forsinkelser i innhenting av samtykke eller innsamling av biologiske prøver, eller dersom behandlende lege anser det nødvendig.

Mistenkte tilfeller av pest vil være kvalifisert og vil bli bedt om å gi samtykke til studieregistrering ved å bruke følgende kriterier:

1. enhver person, inkludert kvinner og personer som er minoriteter, som;
2. må være 8 år eller eldre, og;
3. må ha hatt potensiell eksponering for gnagere og/eller lopper eller kontakt med et bekreftet pesttilfelle, og;

4. må ha feber på minst 38ºC som utviklet seg raskt, og ha minst ett av følgende:

   1. En eller flere buboer, definert som en øm lymfeknutehevelse > 1 cm i diameter, eller;
   2. Klinisk mistanke om pneumonisk pest (f.eks. utmattelse, hoste, økt respirasjonsfrekvens, hemoptyse og/eller purulent sputum), eller
   3. Klinisk mistanke om hudpest (lesjon)
   4. Klinisk mistanke om pest og epidemiologisk sammenheng med andre tilfeller.

Pasienter med mistanke om pestsykdom vil bli vurdert som ikke kvalifisert for studien og vil bli ekskludert fra studieregistrering ved å bruke følgende kriterier:

1. Alle kvinner som er gravide, eller;
2. Enhver kvinne som ammer, eller;
3. Enhver person under 8 år, eller;

4. Enhver pasient med:

   • tegn på pest hjernehinnebetennelse
   • hypotensjon som ikke reagerer på væskebehandling
   • en sykdomsgrad på > 16 ved påmelding (se nedenfor)
   • kjent allergi mot ciprofloksacin eller doksycyklin
   • tatt tetracykliner, kinoloner, gentamicin, streptomycin, trimetoprim-sulfametoksazol eller kloramfenikol i løpet av 24 timer før studieregistrering.

Vi vil registrere mistenkte pesttilfeller i høye overføringssesongen mellom september og april, 2010 til og med 2012. Basert på påmelding til en lignende studie utført tidligere av disse etterforskerne i Madagaskar og Uganda (upubliserte data, CDC) og gitt eksisterende epidemiologiske data om pest i Uganda, forventer vi rekruttering av mellom 125 og 200 mistenkte tilfeller av pest per år, hvor ca. 40 % til 50 % av tilfellene vil ha en bekreftet pestsykdom, med 20–30 % dødelighet.

Pasientene vil bli overvåket daglig. Deltakere kan når som helst frivillig trekke seg fra denne studien uansett årsak. Protokollen og samtykkeskjemaene må godkjennes av alle de tre overvåkende IRB-ene (dvs. US Centers for Disease Control and Prevention, Uganda Virus Research Institute Scientific Ethics Committee og Uganda National Council for Science and Technology) før forsøket starter. Et datasikkerhets- og overvåkingsråd vil gjennomgå alle alvorlige uønskede hendelser og midlertidige og endelige forsøksdata for å sikre pasientsikkerhet og god prøveoppførsel.