Eine klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ciprofloxacin bei der Behandlung der Pest beim Menschen

Die Pest ist eine lebensbedrohliche Krankheit, die eine sofortige Behandlung mit wirksamen antimikrobiellen Mitteln erfordert. Zu den Arzneimitteln mit nachgewiesener Wirksamkeit gehören Streptomycin, Doxycyclin und in geringerem Maße Gentamicin. Tier- und In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Fluorchinolone, einschließlich Ciprofloxacin, wirksame Mittel zur Behandlung der Pest sein können. Mit Ausnahme eines Einzelfallberichts gibt es jedoch keine veröffentlichten Fälle, in denen Fluorchinolone erfolgreich zur Behandlung der Pest beim Menschen eingesetzt wurden. Es besteht ein dringender Bedarf, neuere antimikrobielle Mittel zu evaluieren, die sich in vitro und in Tierversuchen als wirksam erwiesen haben, umfassend bei der Behandlung anderer Krankheiten beim Menschen eingesetzt werden, über einen anderen Mechanismus wirken als die derzeit zur Behandlung verwendeten antimikrobiellen Mittel und die allgemein verfügbar sind und erschwinglich.

Das Ziel dieser Studie ist die Durchführung einer randomisierten, offenen Nichtunterlegenheitsstudie zum Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von Ciprofloxacin mit Doxycyclin, dem nationalen Behandlungsstandard in Uganda. Diese Studie soll die folgende Hypothese testen: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ciprofloxacin zur Behandlung der Pest beim Menschen ist Doxycyclin nicht unterlegen. Diese Studie wird zu einem besseren Verständnis der Sicherheit und Wirksamkeit von Ciprofloxacin zur Behandlung der Pest beim Menschen führen. Informationen aus dieser Studie werden verwendet, um die Erfahrungs- und Wissensbasis für die Behandlung der Pest beim Menschen zu erweitern und nationale und internationale Behandlungsrichtlinien zu leiten. Informationen aus dieser Studie werden möglicherweise auch die antiquierte Liste wirksamer antimikrobieller Mittel zur Behandlung der Pest ergänzen und möglicherweise zu einer Verringerung der Gesamtmorbidität und -mortalität führen, die durch die Pest und ihre Behandlung verursacht werden.

Die randomisierte klinische Studie bietet das beste Design, um Behandlungseffekte von anderen Effekten zu unterscheiden, wie z. B. Verzerrungen bei der Zuordnung, Beobachtung und Messung; spontane Veränderungen des Krankheitsverlaufs oder der Heilung; und Verbesserung durch die Teilnahme an einer Studie (d. h. Placebo-Effekt). Ein offenes Design wird verwendet, da die Möglichkeiten für Prüfer oder Patienten, das Ergebnis zu beeinflussen, begrenzt sind (d. h. Patienten werden nach der Aufnahme randomisiert und Mortalität ist ein objektives Ergebnis) und ein doppelblindes Design die Komplexität und die Kosten der Studie erheblich erhöhen würde.

Das primäre Ergebnis für diese Studie ist das Patientenergebnis 14 Tage nach der Registrierung und dem Beginn der Behandlung, das die Ergebnisse der Genesung des Patienten ohne Komplikationen, der Genesung mit Komplikationen, des Entzugs oder des Todes umfasst. Das Patientenergebnis wird nur für Patienten mit laborbestätigter Pesterkrankung bewertet. Die Zeit bis zum Aufschub und das Auftreten antimikrobieller Nebenwirkungen werden als sekundäre Endpunkte bei Patienten mit laborbestätigter Pesterkrankung bzw. bei allen eingeschlossenen Patienten bewertet.

Bei der Durchführung einer Nichtunterlegenheitsstudie ist es wichtig, die geeignete Auswahl einer Vergleichsbehandlung, die Nichtunterlegenheitsspanne (M) und die Analysestrategie zu berücksichtigen. Für Nichtunterlegenheitsstudien ist es entscheidend, eine Standardbehandlung auszuwählen, die sich in der Vergangenheit als die beste erwiesen hat oder in früheren randomisierten klinischen Studien als Vergleichsbehandlung verwendet wurde. Von den möglichen Optionen ist Doxycyclin die optimale Wahl für diese Studie, da es der derzeitige Behandlungsstandard in Uganda (dem Land, in dem die vorgeschlagene Studie durchgeführt wird) ist und sein Behandlungsschema und sein Nebenwirkungsprofil denen von Ciprofloxacin ähneln. Für diese Studie ist die Nichtunterlegenheitsspanne (M) die akzeptable Differenz zwischen der Wahrscheinlichkeit, dass Ciprofloxacin die Pest heilt, im Vergleich zu der Wahrscheinlichkeit, dass Doxycyclin die Pest heilt. Aufgrund der Schwere der Krankheit und der hohen Sterblichkeitsrate bei der Pest im Allgemeinen und der Möglichkeit einer pneumonischen Übertragung bei der Lungenpest sollte die Wahl eines akzeptablen M nicht mehr als 10 % betragen, wobei die konservativste Wahl 2 % beträgt. Wenn wir eine Gesamtfehlerrate 1. Art = 0,05 annehmen, eine Power (Power = 1 - Fehlerrate 2. Art) von 80 %, πs = 0,90 und M = 0,10 wählen, dann ist die Anzahl der Patienten, die für jeden Studienarm erforderlich sind, gut über 1.000 (Berechnungen nicht gezeigt). Aufgrund unserer früheren Erfahrung mit einer ähnlichen Studie (d. h. The safety and efficiency of gentamicin vs. streptomycin in the treatment of plague in humans, CDC IRB #3700) und unserer aktuellen Erfahrung mit Überwachungsdaten in Uganda gehen wir davon aus, dass wir uns ungefähr anmelden können 100-200 Gesamtpatienten pro Jahr. Daher haben wir die Stärke unter Verwendung verschiedener Werte von M berechnet (0,02, 0,05, 0,10; wobei 0,02 am konservativsten und 0,10 am fehlerverzeihendsten ist, aber immer noch innerhalb der akzeptierten Nichtunterlegenheitsspanne), um einen Bereich der berichteten Wirksamkeit des darzustellen Standards (Tabelle nicht gezeigt). Unter Verwendung der Tabelle hätten wir eine Aussagekraft von etwa 61 %, um die Nicht-Unterlegenheit der Ciprofloxacin-Behandlung mit einer Nicht-Unterlegenheitsgrenze M = 0,10 zu erkennen, wenn die tatsächliche Wirksamkeit des Standards = 90 % beträgt und wir insgesamt 148 Patienten aufnehmen würden , zum Beispiel.

Diese Studie wird versuchen, alle Verdachtsfälle von Pest im Alter von 8 Jahren oder älter einzubeziehen, die durch klinische Überwachung identifiziert wurden. Die meisten Patienten, darunter auch Pestfälle, werden in den Gesundheitszentren der „Stufe 3“ behandelt, hauptsächlich aufgrund fehlender motorisierter Verkehrsmittel. Zwischen 3 und 10 "Level 3"-Kliniken in den Distrikten Arua und Nebbi, Uganda, werden ausgewählt, um an dieser Studie teilzunehmen, basierend auf der gemeldeten Anzahl von Pestfällen in den letzten 5 Jahren und logistischen Erwägungen. Nur UMOH-Kliniken werden für die Aufnahme in Betracht gezogen.

Die „Level 3“-Kliniken sind mit 1-2 Klinikmitarbeitern besetzt und mit 50-150 Patienten pro Tag sehr beschäftigt. Aufgrund des übermäßigen Patientenaufkommens werden die Studienmitarbeiter für jede kooperierende Klinik einen zusätzlichen klinischen Mitarbeiter einstellen und schulen, der neben dem/den in der kooperierenden Klinik stationierten UMOH-klinischen Mitarbeiter arbeitet, um den normalen Klinikbetrieb nicht zu beeinträchtigen. Der angestellte klinische Mitarbeiter wird in den klinischen Aspekten der Pest und dem Studienprotokoll geschult und ist verantwortlich für die Bewertung von Pestverdächtigen für die Aufnahme in die Studie, die Zustimmung der Patienten und die Bereitstellung der Patientenbehandlung und -überwachung gemäß dem Studienprotokoll.

Die Diagnose von Patienten mit Verdacht auf Pest, die zustimmen und sich in die Studie einschreiben, folgt den nationalen Richtlinien des UMOH. Die einzigen Anpassungen bestehen darin, dass die UMOH-Ärzte nach Erhalt der Einverständniserklärung biologische Proben entnehmen und die Patienten randomisiert werden und Ciprofloxacin oder Doxycyclin erhalten. Zu beachten ist, dass bei jeder Frau im gebärfähigen Alter zum Zeitpunkt der Einschreibung und Randomisierung ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt wird und keine antimikrobielle Behandlung eingeleitet wird, es sei denn, die Ergebnisse sind negativ. Basierend auf unserer Erfahrung bei der Durchführung einer ähnlichen Studie in Madagaskar sind die Ergebnisse des Urin-Schwangerschaftstests in weniger als 5 Minuten verfügbar, sodass dies keine wesentlichen Zeitverzögerungen verursachen sollte. Eine antimikrobielle Behandlung gemäß den nationalen UMOH-Richtlinien wird sofort begonnen, wenn es Fälle gibt, in denen es zu Verzögerungen bei der Einholung der Einwilligung oder der Entnahme biologischer Proben kommt, oder wenn der behandelnde Arzt dies für notwendig erachtet.

Verdächtige Fälle von Pest kommen in Frage und werden gebeten, ihre Zustimmung zur Studienaufnahme unter Verwendung der folgenden Kriterien zu geben:

1. jede Person, einschließlich Frauen und Personen, die Minderheiten angehören, die;
2. muss mindestens 8 Jahre alt sein und;
3. muss potenziell Nagetieren und/oder Flöhen ausgesetzt gewesen sein oder Kontakt mit einem bestätigten Pestausbruch gehabt haben, und;

4. muss Fieber von mindestens 38 ° C haben, das sich schnell entwickelt, und mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen:

   1. Eine oder mehrere Beulen, definiert als zarte Lymphknotenschwellung mit einem Durchmesser von > 1 cm, oder;
   2. Klinischer Verdacht auf Lungenpest (z. Erschöpfung, Husten, erhöhte Atemfrequenz, Hämoptyse und/oder eitriger Auswurf) oder
   3. Klinischer Verdacht auf Hautpest (Läsion)
   4. Klinischer Verdacht auf Pest und epidemiologischer Zusammenhang mit anderen Fällen.

Patienten mit Verdacht auf eine Pesterkrankung gelten als nicht für die Studie geeignet und werden anhand der folgenden Kriterien von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

1. Jede Frau, die schwanger ist, oder;
2. Jede stillende Frau oder;
3. Jede Person im Alter von < 8 Jahren oder;

4. Jeder Patient mit:

   • Anzeichen einer Pestmeningitis
   • Hypotonie, die auf Flüssigkeitstherapie nicht anspricht
   • ein Krankheitsschweregrad von > 16 zum Zeitpunkt der Immatrikulation (siehe unten)
   • bekannte Allergie gegen Ciprofloxacin oder Doxycyclin
   • in den 24 Stunden vor Studieneinschluss Tetracycline, Chinolone, Gentamicin, Streptomycin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Chloramphenicol eingenommen haben.

Wir werden Pestverdachtsfälle während der Hochsaison zwischen September und April 2010 bis 2012 aufnehmen. Basierend auf der Rekrutierung für eine ähnliche Studie, die zuvor von diesen Forschern in Madagaskar und Uganda durchgeführt wurde (unveröffentlichte Daten, CDC) und angesichts der vorhandenen epidemiologischen Daten zur Pest in Uganda rechnen wir mit der Rekrutierung von zwischen 125 und 200 vermuteten Fällen von Pest pro Jahr, wo ungefähr 40 bis 50 % der Fälle haben eine bestätigte Pesterkrankung mit einer Sterblichkeitsrate von 20 bis 30 %.

Die Patienten werden täglich überwacht. Die Teilnehmer können diese Studie jederzeit und ohne Angabe von Gründen freiwillig beenden. Das Protokoll und die Einverständniserklärungen müssen vor Beginn der Studie von allen drei beaufsichtigenden IRBs (d. h. US Centers for Disease Control and Prevention, Uganda Virus Research Institute Scientific Ethics Committee und Uganda National Council for Science and Technology) genehmigt werden. Ein Datensicherheits- und Überwachungsgremium wird alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse sowie vorläufige und endgültige Studiendaten überprüfen, um die Patientensicherheit und eine gute Durchführung der Studie zu gewährleisten.