Un ensayo clínico para evaluar la seguridad y eficacia de la ciprofloxacina en el tratamiento de la peste en humanos

La peste es una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato con antimicrobianos eficaces. Los fármacos con eficacia demostrada incluyen estreptomicina, doxiciclina y, en menor medida, gentamicina. Los estudios en animales e in vitro sugieren que las fluoroquinolonas, incluida la ciprofloxacina, pueden ser agentes eficaces para el tratamiento de la peste. Sin embargo, con la excepción de un informe de un solo caso, no hay casos publicados en los que las fluoroquinolonas se hayan usado con éxito para tratar la peste en humanos. Existe una necesidad crítica de evaluar los antimicrobianos más nuevos que han demostrado ser eficaces in vitro y en estudios con animales, que se usan ampliamente en el tratamiento de otras enfermedades en humanos, funcionan mediante un mecanismo diferente al de los antimicrobianos que se usan actualmente para el tratamiento y están ampliamente disponibles. y asequible.

El objetivo de este estudio es realizar un estudio aleatorizado, abierto y de no inferioridad que compare la seguridad y la eficacia de la ciprofloxacina con la doxiciclina, el tratamiento estándar nacional en Uganda. Este estudio está diseñado para probar la siguiente hipótesis: la seguridad y eficacia de la ciprofloxacina para el tratamiento de la peste en humanos no es inferior a la de la doxiciclina. Este estudio dará como resultado una mejor comprensión de la seguridad y eficacia de la ciprofloxacina para el tratamiento de la peste en humanos. La información de este estudio se utilizará para ampliar la experiencia y la base de conocimientos para el tratamiento de la peste en humanos y guiar las pautas de tratamiento nacionales e internacionales. La información de este estudio también posiblemente se sumará a la lista anticuada de antimicrobianos efectivos utilizados para tratar la peste y posiblemente conduzca a una reducción en la morbilidad y mortalidad general causada por la peste y su tratamiento.

El ensayo clínico aleatorizado ofrece el mejor diseño para distinguir los efectos del tratamiento de otros efectos, como el sesgo en la asignación, la observación y la medición; cambios espontáneos en el curso de la enfermedad o la curación; y mejora por participar en un estudio (es decir, efecto placebo). Se utiliza un diseño abierto porque las oportunidades para que los investigadores o los pacientes sesguen el resultado son limitadas (es decir, el paciente es aleatorizado después de la inscripción y la mortalidad es un resultado objetivo) y un diseño doble ciego aumentaría en gran medida la complejidad y el costo del ensayo.

El resultado principal de este ensayo será el resultado del paciente 14 días después de la inscripción y el inicio del tratamiento, que incluye resultados de recuperación del paciente sin complicaciones, recuperación con complicaciones, retiro o muerte. El resultado del paciente se evaluará solo para aquellos pacientes con peste confirmada por laboratorio. El tiempo hasta la disminución de la fiebre y la aparición de eventos adversos asociados con los antimicrobianos se evaluarán como resultados secundarios en pacientes con peste confirmada por laboratorio y en todos los pacientes inscritos, respectivamente.

Al realizar un estudio de no inferioridad, es importante considerar la selección adecuada de un tratamiento de comparación, el margen de no inferioridad (M) y la estrategia de análisis. Para los ensayos de no inferioridad, es fundamental seleccionar un tratamiento estándar que haya demostrado ser el mejor históricamente o que se haya utilizado en ensayos clínicos aleatorios anteriores como tratamiento de comparación. De las opciones posibles, la doxiciclina es la opción más óptima para este ensayo porque es el estándar de tratamiento actual en Uganda (el país donde se realiza el estudio propuesto) y su régimen de tratamiento y perfil de efectos secundarios son similares a los de la ciprofloxacina. Para este ensayo, el margen de no inferioridad (M) es la diferencia aceptable entre la probabilidad de que la ciprofloxacina cure la peste en comparación con la probabilidad de que la doxiciclina cure la peste. Debido a la gravedad de la enfermedad y la alta tasa de letalidad de la peste en general, y el potencial de transmisión neumónica con la peste neumónica, la elección de una M aceptable no debe ser superior al 10 % con una opción más conservadora del 2 %. Si asumimos una tasa de error tipo I general = 0,05, una potencia (potencia = 1 - tasa de error tipo II) del 80 %, πs = 0,90 y elegimos M = 0,10, entonces el número de pacientes necesarios para cada brazo del estudio está bien más de 1.000 (no se muestran los cálculos). A partir de nuestra experiencia previa con un ensayo similar (es decir, La seguridad y eficacia de la gentamicina frente a la estreptomicina en el tratamiento de la peste en humanos, CDC IRB #3700) y nuestra experiencia actual con datos de vigilancia en Uganda, anticipamos poder inscribir aproximadamente 100-200 pacientes totales por año. Por lo tanto, calculamos el poder usando diferentes valores de M (0.02, 0.05, 0.10; donde 0.02 es el más conservador y 0.10 es el más indulgente pero aún dentro del margen de no inferioridad aceptado), para representar un rango de eficacia informada del estándares (tabla no mostrada). Utilizando la tabla, tendríamos aproximadamente un 61 % de poder para detectar la no inferioridad del tratamiento con ciprofloxacino con un margen de no inferioridad, M, = 0,10 si la verdadera eficacia del estándar es = 90 % y si inscribiéramos a 148 pacientes en total , por ejemplo.

Este estudio intentará incluir todos los casos sospechosos de peste de 8 años o más identificados a través de la vigilancia clínica. La mayoría de los pacientes, incluidos los casos de peste, son atendidos en los centros de salud de "nivel 3", principalmente debido a la falta de transporte motorizado. Se elegirán entre 3 y 10 clínicas de "nivel 3" en los distritos de Arua y Nebbi, Uganda, para participar en este estudio en función del número de casos de peste notificados en los últimos 5 años y consideraciones logísticas. Solo las clínicas de UMOH serán consideradas para su inclusión.

Las clínicas de "nivel 3" cuentan con 1-2 oficiales clínicos y están muy ocupadas, atendiendo de 50 a 150 pacientes cada día. Debido al exceso de volumen de pacientes, los colaboradores del estudio contratarán y capacitarán a un oficial clínico adicional para cada clínica colaboradora para que trabaje junto con los oficiales clínicos de UMOH destacados en la clínica colaboradora para no afectar el funcionamiento normal de la clínica. El funcionario clínico contratado recibirá capacitación sobre los aspectos clínicos de la peste y el protocolo del estudio, y será responsable de evaluar a los pacientes sospechosos de peste para la inscripción en el estudio, dar su consentimiento a los pacientes y brindarles tratamiento y seguimiento según el protocolo del estudio.

El diagnóstico de los pacientes con sospecha de peste que consientan y se inscriban en el estudio seguirá las directrices nacionales de la UMOH. Las únicas adaptaciones son que, después de recibir el consentimiento informado, los médicos de la UMOH recolectarán muestras biológicas y los pacientes serán aleatorizados y recibirán ciprofloxacina o doxiciclina. Cabe destacar que se realizará una prueba de embarazo en orina a todas las mujeres en edad fértil en el momento de la inscripción y la aleatorización, y no se iniciará el tratamiento antimicrobiano a menos que los resultados sean negativos. Según nuestra experiencia al realizar un ensayo similar en Madagascar, los resultados de la prueba de embarazo en orina están disponibles en menos de 5 minutos, por lo que esto no debería causar retrasos de tiempo considerables. El tratamiento antimicrobiano según las pautas nacionales de UMOH se iniciará de inmediato en caso de que haya casos en los que haya demoras en la obtención del consentimiento o la recolección de muestras biológicas, o si el médico tratante lo considera necesario.

Los casos sospechosos de peste serán elegibles y se les pedirá que den su consentimiento para la inscripción en el estudio utilizando los siguientes criterios:

1. cualquier persona, incluidas las mujeres y las personas pertenecientes a minorías, que;
2. debe tener 8 años o más, y;
3. haber tenido exposición potencial a roedores y/o pulgas o contacto con un caso confirmado de peste, y;

4. debe tener fiebre de al menos 38ºC que se desarrolló rápidamente, y tener al menos uno de los siguientes:

   1. Uno o más bubones, definidos como una inflamación dolorosa de los ganglios linfáticos > 1 cm de diámetro, o;
   2. Sospecha clínica de peste neumónica (p. postración, tos, aumento de la frecuencia respiratoria, hemoptisis y/o esputo purulento), o
   3. Sospecha clínica de peste (lesión) cutánea
   4. Sospecha clínica de peste y vínculo epidemiológico con otros casos.

Los pacientes con sospecha de peste no serán considerados elegibles para el estudio y serán excluidos de la inscripción en el estudio según los siguientes criterios:

1. Cualquier mujer que esté embarazada, o;
2. Cualquier mujer que esté amamantando, o;
3. Cualquier persona menor de 8 años de edad, o;

4. Cualquier paciente con:

   • signos de peste meningitis
   • hipotensión que no responde a la fluidoterapia
   • una puntuación de gravedad de la enfermedad > 16 en el momento de la inscripción (ver más abajo)
   • alergia conocida a la ciprofloxacina o la doxiciclina
   • tomado tetraciclinas, quinolonas, gentamicina, estreptomicina, trimetoprim-sulfametoxazol o cloranfenicol en las 24 horas anteriores a la inscripción en el estudio.

Inscribiremos casos sospechosos de peste durante la temporada alta de transmisión entre septiembre y abril de 2010 hasta 2012. Con base en la inscripción para un estudio similar realizado previamente por estos investigadores en Madagascar y Uganda (datos no publicados, CDC) y dados los datos epidemiológicos existentes sobre la peste en Uganda, anticipamos el reclutamiento de entre 125 y 200 casos sospechosos de peste por año, donde aproximadamente Del 40% al 50% de los casos tendrán una enfermedad de peste confirmada, con una tasa de letalidad del 20-30%.

Los pacientes serán monitoreados diariamente. Los participantes pueden retirarse voluntariamente de este estudio por cualquier motivo en cualquier momento. El protocolo y los formularios de consentimiento deben ser aprobados por los tres IRB supervisores (es decir, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU., el Comité de Ética Científica del Instituto de Investigación de Virus de Uganda y el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de Uganda) antes de comenzar el ensayo. Una Junta de Monitoreo y Seguridad de Datos revisará todos los eventos adversos graves y los datos intermedios y finales del ensayo para garantizar la seguridad del paciente y la buena realización del ensayo.