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活動性関節リウマチ患者におけるレフルノミドへのリツキシマブの追加

2016年3月23日 更新者：Frank Behrens

活動性関節リウマチ患者におけるレフルノミドへのリツキシマブの追加 - 多施設ランダム化二重盲検臨床試験

リツキシマブ (RTX) といくつかの異なる化学療法レジメンの組み合わせは、リンパ腫または自己免疫疾患の患者に相乗効果をもたらすことが証明されています。 RTX とレフルノミド (LEF) の組み合わせによる非対照試験の最初のデータが利用可能です。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

リツキシマブは、腫瘍壊死因子（TNF）阻害剤の不十分なレスポンダー（IR）患者の治療コースごとに2回の注入後に、関節リウマチ（RA）の徴候と症状を持続的に改善します。 重要なことに、MabThera® は、この高度な前治療を受けた患者集団において X 線検査による進行を阻害することが示されています。 リツキシマブは、TNF α 阻害剤を含む以前の治療に対する反応が不十分であったため、重度の活動性 RA の成人患者に対してメトトレキサートとの併用で承認されています。

日常の診療において、メトトレキサートとの併用は、多くの場合、メトトレキサート（MTX）の副作用または禁忌に限定されています。 したがって、RTX と MTX 以外の疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARD) との併用に関するエビデンスに対する医学的ニーズは満たされていません。

レフルノミドは、酵素ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを遮断することにより de novo ピリミジン合成を選択的に阻害し、それによって DNA 合成を防止する DMARD です。 活動性 RA 患者におけるレフルノミドの有効性と安全性は、3 つの第 III 相試験で実証されています。 レフルノミドはプラセボよりも優れており、RA の個々の徴候や症状の改善において少なくともメトトレキサートと同程度の効果があることが示されました。これらの反応は、早ければ 4 週間で見られ、最大 2 年間維持されました。 レフルノミドは、関節損傷の X 線写真分析によって評価された疾患進行の遅延、およびスタンフォード健康評価アンケート疾患活動指数によって測定された機能活動の改善にも効果がありました。 レフルノミドで治療された患者の非盲検延長試験では、これらの改善が患者のサブセットで最大 5 年間維持され、初期の第 III 相試験と比較して、新しいまたは予期しない有害事象が発生していないことが示されました。

ヨーロッパでは、レフルノミドは、活動性 RA 患者の MTX に代わるものとして、日常の臨床診療でよく使用されます。

最近発表された小規模非盲検試験のデータ (Vital et al. 2008) およびドイツの非介入研究 (NIS) のデータ (Wendler et al. 2009) は、活動性 RA 患者におけるレフルノミドへの RTX の追加の有効性を実証しました。 . EULAR (European League against Rheumatism) で中等度から良好な反応を達成した患者の割合は、RTX 単独で 61%、RTX と MTX で 65%、RTX とレフルノミドで 79% でした。 バイタルらのリーズ研究では。

3 種類の TNF 阻害剤に対する反応が不十分な患者を含め、複数の前治療にもかかわらず、33% の患者が ACR (American College of Rheumatology)50 反応 (ACR 20: 68%、ACR 70: 20%) を達成しました。

ドイツNISのさまざまなグループでの重篤な副作用の発生率が低いことは、RTXとレフルノミドの組み合わせの安全性を実証しました（n = 90）（RTX + MTX / RTX + LEF / RTXの1.6 / 1.1 / 0,5％モノ、5.1 / 6,7 / 3,8% が注入反応を経験)

研究の種類

介入

入学 (実際)

156

段階

  • フェーズ 3

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • ドイツ
      • Bad Nauheim、ドイツ
        • Kerckhoff-Klinik GmbH Abtlg. Rheumatologie und Klin. Immunologie
      • Baden-Baden、ドイツ
        • Rheumazentrum Baden-Baden
      • Berlin、ドイツ
        • Schlosspark-Klinik
      • Berlin、ドイツ
        • Praxis Remstedt
      • Berlin、ドイツ
        • Rheumaklinik Berlin-Buch Immanuel Krankenhaus
      • Berlin、ドイツ
        • Universitätsmedizin Berlin-Campus Charité
      • Dresden、ドイツ
        • Krankenhaus Friedrichstadt
      • Erlangen、ドイツ
        • Rheumatologische Schwerpunktpraxis
      • Frankfurt、ドイツ、60528
        • Department of Medicine II / Rheumatology Johann Wolfgang Goethe-Universität
      • Frankfurt、ドイツ
        • Rheumatologie Endokrinologikum Frankfurt
      • Freiburg、ドイツ
        • Universität Freiburg Innere Medizin - Abtlg. Rheumatologie
      • Gießen、ドイツ
        • Gemeinschaftspraxis für Innere Medizin
      • Goslar、ドイツ
        • Praxis, Innere Medizin und Rheumatologie
      • Greifswald、ドイツ
        • Klinik u. Poliklinik f. Innere Medizin A, Nephrologie u. Rheumatolog Uniklinik Greifswald
      • Göttingen、ドイツ
        • Universitätsmedizin Göttingen Georg-August-Universität Abtlg. Nephrologie u. Rheumatologie
      • Halle、ドイツ
        • Uniklinik Halle - Poliklinik für Innere Medizin I
      • Hannover、ドイツ
        • Medizinische Hochschule Hannover Klinik f. Immunologie u. Rheumatologie
      • Heidelberg、ドイツ
        • Rheumapraxis Heidelberg
      • Hildesheim、ドイツ
        • Praxis, Innere Medizin und Rheumatologie
      • Hofheim、ドイツ
        • Internistisch - Rheumatologische Praxis
      • Homburg、ドイツ
        • Klinik für Innere Medizin I Universitätsklinikum des Saarlandes
      • Karlsruhe、ドイツ
        • Rheumapraxis Karlsruhe
      • Köln、ドイツ
        • Krankenhaus Porz am Rhein
      • Köln、ドイツ
        • Universitätsklinikum Köln Med I
      • Leipzig、ドイツ
        • Universität Leipzig
      • Ludwigsfelde、ドイツ
        • Praxis Kaufmann
      • Ludwigshafen、ドイツ
        • Medizinsche Klinik A, Rheumatologie, Nephrologie Klinikum der Stadt Ludwigshafen,
      • Mainz、ドイツ
        • Katholisches Klinikum Mainz, St. Vincenz und Elisabeth Hospital
      • München、ドイツ
        • Praxis Prof. Dr. Kellner
      • München、ドイツ
        • Praxiszentrum St. Bonifatius
      • Neuss、ドイツ
        • Rheumatologische Schwerpunktpraxis
      • Offenbach、ドイツ
        • Klinikum Offenbach GmbH
      • Osnabrück、ドイツ
        • Praxis. Gauler und Fliedner
      • Pirna、ドイツ
        • Praxis Gräßler
      • Planegg、ドイツ
        • Rheumatologie Praxis
      • Ratingen、ドイツ
        • Evangelisches Fachkrankenhaus
      • Regensburg、ドイツ
        • Uni Klinik Regensburg
      • Trier、ドイツ
        • Krankenhaus der Barmherzigen Brüder Trier
      • Tübingen、ドイツ
        • Abt. II Medizinische Universitätsklinik und Poliklinik
      • Ulm、ドイツ
        • Universitätsklinikum Ulm Klinik f. Innere Medizin III
      • Villingen-Schwenningen、ドイツ
        • Innere Medizin und Rheumatologie
      • Wiesbaden、ドイツ
        • Rheumatologische Praxis Dr. Wörth
      • Wuppertal、ドイツ
        • Rheumatologische Schwerpunktpraxis
      • Würzburg、ドイツ
        • Med. Klinik und Poliklinik III, Schwerpunkt Rheumatologie
    • Sachsen-Anhalt
      • Bad Kösen、Sachsen-Anhalt、ドイツ、06628
        • Schwerpunktpraxis

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年～75年 (アダルト、OLDER_ADULT)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

-18歳から75歳の活動性関節リウマチ（RA）患者で、疾患修飾性抗リウマチ薬に対する反応が不十分で、レフルノミドを含む非生物学的DMARDが3つ以下で、不十分な1つ以下の患者抗TNF療法に反応し、レフルノミドによる少なくとも3か月の治療にもかかわらず、現在活動性疾患を患っています。 活動性疾患は、DAS 28 が 3.2 を超え、少なくとも腫れた関節数 (SJC) ≧ 3 および圧痛関節数 (TJC) ≧ 3 が 28 関節数に含まれると定義されます。

  • 関節リウマチの分類のための改訂された1987年ACR基準に従って診断された、少なくとも3か月の関節リウマチの男性および女性患者。
  • -書面によるインフォームドコンセントを提供する意欲と能力、および研究プロトコルに参加して遵守する意欲。
  • -レフルノミド以外の非生物学的DMARDが2つ以下で、最初のリツキシマブ注入の少なくとも4週間前に洗い流されている
  • -抗TNF療法の以前の使用は許可されています。 患者は、最大 2 つの抗 TNF 療法による前治療のみを許可され、不十分な反応のために中止されたのは 1 つだけです。 2 番目の抗 TNF は、例えば、不耐性のために停止することができます。 注射部位反応。 抗 TNF 治療は、特定の化合物のさまざまな特性を考慮して、ベースライン前に中止する必要があります。ベースラインから 8 週間以内にインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブを使用し、ベースラインから 4 週間以内にエタネルセプトを使用します。

除外基準:

  • RA機能クラスIV：通常のセルフケア、仕事、その他の活動を行う能力が制限されています
  • 他の慢性炎症性関節疾患または全身性自己免疫疾患の男性および女性患者
  • -活動的な感染症、再発した臨床的に重要な感染症の病歴、カプセル化された生物による再発性の細菌感染症の病歴（B型肝炎、C型肝炎、およびHIV（ヒト免疫不全ウイルス）-スクリーニングで検査されます）
  • 肺の慢性、潜伏および急性感染症
  • -結核特異的インターフェロンガンマ放出アッセイの陽性結果（スクリーニングでテストされます）
  • 一次または二次免疫不全
  • -切除された皮膚の基底細胞癌を除いて、5年以内に根治的治療を受けた癌の病歴
  • -制御されていない重大な付随疾患または深刻なおよび/または制御されていない疾患の証拠 患者の安全性および研究結果の評価を妨げる可能性があります
  • -患者のアンケートへの記入を妨げる可能性のある神経障害
  • 重度の精神疾患または状態の病歴
  • -製品の任意の成分またはマウスタンパク質に対する既知の過敏症
  • 重度の心不全 (ニューヨーク心臓協会のクラス III および IV) または制御されていない重度の心疾患。
  • -授乳中、妊娠中、授乳中、または妊娠検査で陽性または計画された妊娠を伴う出産の可能性のある女性。
  • -適切な避妊なしで出産の可能性のある女性（医学的に許容される方法（パールインデックス<1）は、避妊インプラント、避妊注射、子宮内避妊器具（IUD）、または経口避妊薬です。 、または次のいずれかの組み合わせで構成されなければならない二重バリア法: ダイヤフラム、子宮頸部キャップ、コンドーム、または殺精子剤)
  • アルコール、薬物または化学物質の乱用（信頼性の低下/疑わしいと定義）および神経症のパーソナリティの病歴。
  • -スクリーニング訪問前の4週間以内の別の調査研究への参加。
  • -リツキシマブを含むB細胞除去剤による以前の治療
  • リツキシマブまたはマウスタンパク質の成分に対する不耐性
  • アバタセプト、トシリズマブまたはその他の抗 TNF 生物学的製剤による前処理。
  • 複数の抗TNF療法に対する不十分な反応
  • 2 つ以上の抗 TNF の前処理。反応が不十分なため、1 つだけを中止することができます。 2 番目の抗 TNF は、不耐性のために中止される可能性があります。 注射部位反応
  • -過去2週間以内に1日あたり10 mgを超えるプレドニゾロンまたは同等の用量のコルチコステロイド、または過去2週間以内の不安定な用量のコルチコステロイド
  • -リツキシマブの副作用の治療に必要な薬物に対する不耐性または禁忌
  • -ベースライン前の過去3か月以内の治験薬による以前の治療
  • -治療前4週間以内の生ワクチンの受領
  • -スクリーニング訪問前の4週間以内の関節内または非経口コルチコステロイド
  • ヘモグロビン < 8.5 g/dl (< 5,28 mmol/l ヘモグロビンに相当)
  • 好中球数 < 1.500 / μl (1,5 / nl に相当)
  • 血小板数 < 75.000 / μl (75 / nl に相当)
  • 500/μl未満（0.5/nl相当）のリンパ球
  • 血清クレアチニン > 1.4 mg / dl（女性）または 1.6 mg / dl（男性）
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）>正常の上限の2.5倍
  • IgG (免疫グロブリン G) レベル < 5g/l

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：平行
  • マスキング：ダブル

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
ACTIVE_COMPARATOR：リツキシマブ 1000mg
パート I でリツキシマブ 1000 mg を投与した後、試験のパート II でリツキシマブ 1000 mg またはリツキシマブ 500 mg で再治療
生物学的：リツキシマブ
1000mgのリツキシマブ注入
他の名前：
  • マブ・セラ
PLACEBO_COMPARATOR：プラセボ
パート I でプラセボを投与した後、パート II でリツキシマブ 1000 mg またはリツキシマブ 500 mg で再治療
薬：プラセボ
クエン酸ナトリウム、ポリソルベート、塩化ナトリウムの注入

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
ACR 50 - 研究のパート I - ACR 定義の疾患活動性の 50% 改善
時間枠：24週目
24 週目に ACR 50 反応を示した患者の割合
24週目
DAS28 - 研究のパート II - 疾患活動性スコア (DAS) の評価28
時間枠：52週目
52週目のDAS28の平均
52週目

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
ACR定義の疾患活動性（ACR 50）の50%改善の評価
時間枠：ベースライン (治験薬投与日) から 52 週まで
2x1000 mg iv のリツキシマブ治療の 24 週での有効性と安全性を決定します。対プラセボおよびリツキシマブ 2x1000 mg i.v. の 52 週目の有効性と安全性 対 2x500 mg
ベースライン (治験薬投与日) から 52 週まで
EULAR 反応 - 欧州リウマチ連盟 (EULAR) によって定義された治療への反応
時間枠：ベースライン (治験薬投与日) から 52 週まで
16、24、40、48 週目の EULAR 反応率
ベースライン (治験薬投与日) から 52 週まで
SJC、TJC、HAQ、患者および医師の全体的な評価で構成される ACR コア セットの評価 - ビジュアル アナログ スケール (VAS)、被験者の疼痛スケール、CRP、ESR
時間枠：ベースライン (治験薬投与日) から 52 週まで
ACRコアセット（腫れ関節数（SJC）、圧痛関節数（TJC）、健康評価アンケート（HAQ）、患者および医師の総合評価視覚アナログスケール（VAS）、被験者の疼痛スケール、C反応性タンパク質（CRP））の変更および赤血球沈降速度（ESR））すべてのフォローアップ訪問でのベースラインとの比較
ベースライン (治験薬投与日) から 52 週まで
SF-36スコアの評価（健康調査）
時間枠：ベースライン (治験薬投与日) から 52 週まで
すべてのフォローアップ訪問でのベースラインと比較した SF-36 スコアの変化
ベースライン (治験薬投与日) から 52 週まで
アセスメント・オブ・ファシット（慢性病治療の機能評価）-疲労- アンケート
時間枠：ベースライン (治験薬投与日) から 52 週まで
16、24、40、48週目のすべてのフォローアップ訪問でのベースラインと比較したFACIT疲労評価の変化
ベースライン (治験薬投与日) から 52 週まで
HAQ（健康評価アンケート）-アセスメント
時間枠：ベースライン (治験薬投与日) から 52 週まで
8、12、16、24、32、(36)、40、48、52 週のフォローアップ訪問時のベースラインと比較した HAQ 評価の変化
ベースライン (治験薬投与日) から 52 週まで
DAS28-ESR 寛解の割合 - DAS28 < 2.6 として定義された赤血球沈降速度 (ESR) に基づく DAS28 を使用した寛解
時間枠：16週から48週まで
16、24、40、48週目にDAS28-ESR寛解（DAS28 < 2.6）を達成した患者の割合
16週から48週まで
赤血球沈降速度 (ESR) に基づく 28 関節 (DAS28) の疾患活動性スコアを持つ患者の割合 (DAS28-ESR) - 低疾患と定義されている DAS28 < 3.2
時間枠：16週から48週まで
16、24、40、48 週目に DAS28-ESR 低疾患 (DAS28 < 3.2) を達成した患者の割合
16週から48週まで
C 反応性タンパク質 (CRP) および赤血球沈降速度 (ESR) 値の変化の評価
時間枠：ベースライン (治験薬投与日) から 52 週まで
2、8、12、16、24、32、(36)、40、48、52 週目のすべてのフォローアップ訪問でのベースラインと比較した CRP および ESR の変化
ベースライン (治験薬投与日) から 52 週まで
リウマチ因子 (RF) および環状シトルリン化ペプチド (aCCP) に対する抗体値の変化の評価
時間枠：上映時
スクリーニング、16、24、および 48 で比較した RF と aCCP の変化
上映時
患者のサブグループにおける標準化された超音波滑膜炎スコア (US7) のパフォーマンス
時間枠：ベースライン (治験薬投与日) から 48 週まで
ベースラインおよび16、24、40、48週目に実行された超音波滑膜炎スコアの変化（可能であれば第三者の盲検観察者、画像サブグループのみ）
ベースライン (治験薬投与日) から 48 週まで
治療中のリウマチ結節の変化（標的結節の数と直径）の評価
時間枠：ベースライン (治験薬投与日) から 48 週まで
ベースライン、24 週目および 48 週目におけるリウマチ結節の数と 1 つの標的結節の直径
ベースライン (治験薬投与日) から 48 週まで
SAE、死亡、B 細胞枯渇の期間、および感染率 + 悪性腫瘍などの主な安全性パラメーターの評価
時間枠：2週目から52週まで

安全パラメータ:

  • 死亡数、ドロップアウト率、ドロップアウトの原因、治療グループごとの SAE の概要、および有害事象の重症度
  • B細胞枯渇の程度と期間
  • 感染率、悪性腫瘍
2週目から52週まで
治療に反応しない患者が使用した標準治療の記録
時間枠：26週目
治験薬に対する反応が不十分な患者における標準治療の効果の探索的解析
26週目
リウマチ因子の存在 (RF 陽性) またはリウマチ因子の非存在 (RF 陰性) によって区別される患者の転帰尺度の記述的分析
時間枠：上映時
RF陽性患者およびRF陰性患者におけるそれぞれACR20/50/70、EULAR応答およびDAS28の変化の記述的分析
上映時
リウマチ因子 (RF) および環状シトルリン化ペプチド (aCCP) に対する抗体値の変化の評価
時間枠：16週目
スクリーニング、16、24、および 48 で比較した RF と aCCP の変化
16週目
リウマチ因子 (RF) および環状シトルリン化ペプチド (aCCP) に対する抗体値の変化の評価
時間枠：24週目
スクリーニング、16、24、および 48 で比較した RF と aCCP の変化
24週目
リウマチ因子 (RF) および環状シトルリン化ペプチド (aCCP) に対する抗体値の変化の評価
時間枠：48週目
スクリーニング、16、24、および 48 で比較した RF と aCCP の変化
48週目
治療中のリウマチ結節の変化（標的結節の数と直径）の評価
時間枠：24週目
ベースライン、24 週目および 48 週目におけるリウマチ結節の数と 1 つの標的結節の直径
24週目
治療中のリウマチ結節の変化（標的結節の数と直径）の評価
時間枠：48週目
ベースライン、24 週目および 48 週目におけるリウマチ結節の数と 1 つの標的結節の直径
48週目
治療に反応しない患者が使用した標準治療の記録
時間枠：36週目
治験薬に対する反応が不十分な患者における標準治療の効果の探索的解析
36週目
治療に反応しない患者が使用した標準治療の記録
時間枠：48週目
治験薬に対する反応が不十分な患者における標準治療の効果の探索的解析
48週目
リウマチ因子の存在 (RF 陽性) またはリウマチ因子の非存在 (RF 陰性) によって区別される患者の転帰尺度の記述的分析
時間枠：16週目
RF陽性患者およびRF陰性患者におけるそれぞれACR20/50/70、EULAR応答およびDAS28の変化の記述的分析
16週目
リウマチ因子の存在 (RF 陽性) またはリウマチ因子の非存在 (RF 陰性) によって区別される患者の転帰尺度の記述的分析
時間枠：24週目
RF陽性患者およびRF陰性患者におけるそれぞれACR20/50/70、EULAR応答およびDAS28の変化の記述的分析
24週目
リウマチ因子の存在 (RF 陽性) またはリウマチ因子の非存在 (RF 陰性) によって区別される患者の転帰尺度の記述的分析
時間枠：48週目
RF陽性患者およびRF陰性患者におけるそれぞれACR20/50/70、EULAR応答およびDAS28の変化の記述的分析
48週目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Frank Behrens

捜査官

  • 主任研究者：Frank Behrens, Dr. med.、Department of Medicine II / Rheumatology Johann Wolfgang Goethe-Universität

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2010年8月1日

一次修了 (実際)

2015年2月1日

研究の完了 (実際)

2015年2月1日

試験登録日

最初に提出

2010年9月28日

QC基準を満たした最初の提出物

2010年11月19日

最初の投稿 (見積もり)

2010年11月22日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (見積もり)

2016年3月24日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2016年3月23日

最終確認日

2016年3月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • FFM07-Rtx-Lef
  • 2009-015950-39 (EUDRACT_NUMBER)

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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