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活动性类风湿性关节炎患者在来氟米特基础上加用利妥昔单抗

2016年3月23日 更新者：Frank Behrens

活动性类风湿性关节炎患者在来氟米特中加入利妥昔单抗 - 一项多中心随机双盲临床试验

利妥昔单抗 (RTX) 与几种不同化疗方案的组合已证明对淋巴瘤或自身免疫性疾病患者具有协同作用。 联合使用 RTX 和来氟米特 (LEF) 的非对照试验的首批数据现已公布。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

在肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂反应不足 (IR) 患者中，每个疗程输注两次后，利妥昔单抗可持久改善类风湿性关节炎 (RA) 的体征和症状。 重要的是，MabThera® 已被证明可以抑制这种经过高度预处理的患者群体的影像学进展。 利妥昔单抗已获准与甲氨蝶呤联合用于对既往治疗（包括 TNF α 抑制剂）反应不足的严重活动性 RA 成年患者。

在日常实践中，与甲氨蝶呤的组合通常仅限于甲氨蝶呤 (MTX) 的副作用或禁忌症。 因此，对于 RTX 与除 MTX 之外的其他疾病缓解抗风湿药物 (DMARD) 联合使用的证据存在未满足的医疗需求。

来氟米特是一种 DMARD，可通过阻断二氢乳清酸脱氢酶选择性地抑制嘧啶从头合成，从而阻止 DNA 合成。 来氟米特在活动性 RA 患者中的疗效和安全性已在三项 III 期研究中得到证实。 来氟米特被证明比安慰剂更好，并且在改善 RA 的个体体征和症状方面至少与甲氨蝶呤一样有效；这些反应最早在 4 周内就可以观察到，并且可以维持长达 2 年。 来氟米特还可以有效减缓疾病进展（通过关节损伤的放射学分析评估），以及改善功能活动（通过斯坦福健康评估问卷疾病活动指数衡量）。 对接受来氟米特治疗的患者进行的一项开放标签扩展研究表明，这些改善在一部分患者中可维持长达 5 年，与最初的 III 期研究相比，没有出现新的或意外的不良事件。

在欧洲，来氟米特经常作为 MTX 的替代品用于活动性 RA 患者的日常临床实践中。

最近发表的小型开放标签试验数据（Vital 等人，2008 年）和德国非干预研究 (NIS)（Wendler 等人，2009 年）的数据证明了在活动性 RA 患者中将 RTX 添加到来氟米特中的有效性. 在德国 NIS 中，单独使用 RTX 达到 EULAR（欧洲抗风湿病联盟）中度至良好反应的患者比例为 61%，RTX 加 MTX 为 65%，RTX 加来氟米特为 79%。 在 Vital 等人的利兹研究中。

33% 的患者实现了 ACR（美国风湿病学会）50 反应（ACR 20：68%，ACR 70：20%），尽管进行了多次预处理，包括对三种 TNF 抑制剂反应不足的患者。

德国 NIS 不同组的严重药物不良反应发生率低，证明了 RTX 和来氟米特联合使用的安全性 (n=90) (1.6 / 1.1 / 0,5% for RTX+MTX / RTX+LEF / RTX单声道，5.1 / 6,7 / 3,8% 经历过输液反应）

研究类型

介入性

注册 (实际的)

156

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
      • Bad Nauheim、德国
        • Kerckhoff-Klinik GmbH Abtlg. Rheumatologie und Klin. Immunologie
      • Baden-Baden、德国
        • Rheumazentrum Baden-Baden
      • Berlin、德国
        • Schlosspark-Klinik
      • Berlin、德国
        • Praxis Remstedt
      • Berlin、德国
        • Rheumaklinik Berlin-Buch Immanuel Krankenhaus
      • Berlin、德国
        • Universitätsmedizin Berlin-Campus Charité
      • Dresden、德国
        • Krankenhaus Friedrichstadt
      • Erlangen、德国
        • Rheumatologische Schwerpunktpraxis
      • Frankfurt、德国、60528
        • Department of Medicine II / Rheumatology Johann Wolfgang Goethe-Universität
      • Frankfurt、德国
        • Rheumatologie Endokrinologikum Frankfurt
      • Freiburg、德国
        • Universität Freiburg Innere Medizin - Abtlg. Rheumatologie
      • Gießen、德国
        • Gemeinschaftspraxis für Innere Medizin
      • Goslar、德国
        • Praxis, Innere Medizin und Rheumatologie
      • Greifswald、德国
        • Klinik u. Poliklinik f. Innere Medizin A, Nephrologie u. Rheumatolog Uniklinik Greifswald
      • Göttingen、德国
        • Universitätsmedizin Göttingen Georg-August-Universität Abtlg. Nephrologie u. Rheumatologie
      • Halle、德国
        • Uniklinik Halle - Poliklinik für Innere Medizin I
      • Hannover、德国
        • Medizinische Hochschule Hannover Klinik f. Immunologie u. Rheumatologie
      • Heidelberg、德国
        • Rheumapraxis Heidelberg
      • Hildesheim、德国
        • Praxis, Innere Medizin und Rheumatologie
      • Hofheim、德国
        • Internistisch - Rheumatologische Praxis
      • Homburg、德国
        • Klinik für Innere Medizin I Universitätsklinikum des Saarlandes
      • Karlsruhe、德国
        • Rheumapraxis Karlsruhe
      • Köln、德国
        • Krankenhaus Porz am Rhein
      • Köln、德国
        • Universitätsklinikum Köln Med I
      • Leipzig、德国
        • Universität Leipzig
      • Ludwigsfelde、德国
        • Praxis Kaufmann
      • Ludwigshafen、德国
        • Medizinsche Klinik A, Rheumatologie, Nephrologie Klinikum der Stadt Ludwigshafen,
      • Mainz、德国
        • Katholisches Klinikum Mainz, St. Vincenz und Elisabeth Hospital
      • München、德国
        • Praxis Prof. Dr. Kellner
      • München、德国
        • Praxiszentrum St. Bonifatius
      • Neuss、德国
        • Rheumatologische Schwerpunktpraxis
      • Offenbach、德国
        • Klinikum Offenbach GmbH
      • Osnabrück、德国
        • Praxis. Gauler und Fliedner
      • Pirna、德国
        • Praxis Gräßler
      • Planegg、德国
        • Rheumatologie Praxis
      • Ratingen、德国
        • Evangelisches Fachkrankenhaus
      • Regensburg、德国
        • Uni Klinik Regensburg
      • Trier、德国
        • Krankenhaus der Barmherzigen Brüder Trier
      • Tübingen、德国
        • Abt. II Medizinische Universitätsklinik und Poliklinik
      • Ulm、德国
        • Universitätsklinikum Ulm Klinik f. Innere Medizin III
      • Villingen-Schwenningen、德国
        • Innere Medizin und Rheumatologie
      • Wiesbaden、德国
        • Rheumatologische Praxis Dr. Wörth
      • Wuppertal、德国
        • Rheumatologische Schwerpunktpraxis
      • Würzburg、德国
        • Med. Klinik und Poliklinik III, Schwerpunkt Rheumatologie
    • Sachsen-Anhalt
      • Bad Kösen、Sachsen-Anhalt、德国、06628
        • Schwerpunktpraxis

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 75年 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

年龄在 18 至 75 岁之间的患有活动性类风湿性关节炎 (RA) 的男性和女性患者，他们对改善疾病的抗风湿药物反应不足，包括来氟米特在内的非生物 DMARD 不超过 3 种，并且不超过一种不充分对抗肿瘤坏死因子治疗有反应，尽管至少接受了 3 个月的来氟米特治疗，但目前仍患有活动性疾病。 活动性疾病定义为 DAS 28 >3.2 并且至少肿胀关节计数 (SJC) ≥ 3 和压痛关节计数 (TJC) ≥ 3 包括在 28 个关节计数中。

  • 根据修订的 1987 年 ACR 类风湿关节炎分类标准诊断患有类风湿关节炎至少 3 个月的男性和女性患者。
  • 提供书面知情同意的意愿和能力，以及参与和遵守研究方案的意愿。
  • 除来氟米特外，历史上不超过 2 种非生物 DMARD，在首次利妥昔单抗输注前至少 4 周被清除
  • 允许以前使用过抗 TNF 疗法。 患者将只被允许接受最多两种抗 TNF 疗法的预处理，并且只有一种因反应不足而停止。 第二抗 TNF 可以停止，例如由于不耐受，例如 注射部位反应。 考虑到特定化合物的不同特征，必须在基线前停止抗 TNF 治疗：在基线后 8 周内使用英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗，在基线后 4 周内使用依那西普。

排除标准：

  • RA 功能 IV 级：进行日常自我护理、工作和其他活动的能力受限
  • 患有其他慢性炎症性关节疾病或全身性自身免疫性疾病的男性和女性患者
  • 任何活动性感染、有临床意义的反复感染史、有荚膜生物的反复细菌感染史（乙型肝炎、丙型肝炎和 HIV（人类免疫缺陷病毒）——将在筛选时进行测试）
  • 慢性、潜伏性和急性肺部感染
  • 结核病特异性干扰素γ释放试验的阳性结果（将在筛选时进行测试）
  • 原发性或继发性免疫缺陷
  • 癌症治疗史不超过 5 年，但已切除的皮肤基底细胞癌除外
  • 可能干扰患者安全性和研究结果评估的重大不受控制的伴随疾病或严重和/或不受控制的疾病的证据
  • 可能干扰填写患者问卷的神经病
  • 有严重心理疾病或病症的病史
  • 已知对产品的任何成分或鼠类蛋白质过敏
  • 严重的心力衰竭（纽约心脏协会 III 级和 IV 级）或严重的、不受控制的心脏病。
  • 妊娠试验阳性或计划怀孕的哺乳期、怀孕期、哺乳期或育龄期妇女。
  • 育龄妇女未采取充分避孕措施（医学上可接受的方法（珍珠指数<1）为植入避孕药、注射避孕药、宫内节育器（IUD）或口服避孕药至少3个月，患者同意在研究期间继续使用，或必须由以下任何一种组合组成的双屏障方法：隔膜、宫颈帽、避孕套或杀精子剂）
  • 酒精、药物或化学物质滥用史（定义为可靠性受损/可疑）以及神经质性格。
  • 在筛选访视前 4 周内参加另一项调查研究。
  • 以前使用任何 B 细胞耗竭剂（包括利妥昔单抗）进行过治疗
  • 对利妥昔单抗或鼠类蛋白质的成分不耐受
  • 用阿巴西普、托珠单抗或其他抗 TNF 生物制品进行预处理。
  • 对一种以上的抗 TNF 疗法反应不足
  • 两种以上抗TNF的预处理，只有一种因反应不足而允许停药。 第二种抗 TNF 可以因不耐受而停止，例如 注射部位反应
  • 在过去 2 周内皮质类固醇剂量超过 10 毫克/天的泼尼松龙或等效物，或在过去 2 周内皮质类固醇剂量不稳定
  • 对治疗利妥昔单抗副作用所需的药物不耐受或禁忌
  • 在基线前的最后 3 个月内接受过任何研究药物的既往治疗
  • 治疗前 4 周内接受过活疫苗接种
  • 筛选访问前 4 周内关节内或肠外皮质类固醇
  • 血红蛋白 < 8.5 g / dl（相当于 < 5,28 mmol/l 血红蛋白）
  • 中性粒细胞计数 < 1.500 / μl（相当于 1,5 / nl）
  • 血小板计数 < 75.000 / μl（相当于 75 / nl）
  • 低于 500 / μl（相当于 0,5 / nl）淋巴细胞
  • 女性血清肌酐 > 1.4 mg / dl 或男性 > 1.6 mg / dl
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) > 正常上限的 2.5 倍
  • IgG（免疫球蛋白 G）水平 < 5g/l

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：平行线
  • 屏蔽：双倍的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
ACTIVE_COMPARATOR：利妥昔单抗 1000 毫克
在第 I 部分中给予 1000 mg 利妥昔单抗，随后在研究的第 II 部分中用 1000 mg 利妥昔单抗或 500 mg 利妥昔单抗再次治疗
生物：利妥昔单抗
1000 毫克利妥昔单抗输液
其他名称：
  • 麦布西拉
PLACEBO_COMPARATOR：安慰剂
在第 I 部分中给予安慰剂，然后在研究的第 II 部分中用 1000 mg 利妥昔单抗或 500 mg 利妥昔单抗再次治疗
药品：安慰剂
输注柠檬酸钠、聚山梨醇酯、氯化钠

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
ACR 50 - 研究的第一部分 - ACR 定义的疾病活动度改善 50%
大体时间：第 24 周
第 24 周 ACR 50 反应的患者比例
第 24 周
DAS28 - 研究的第二部分 - 疾病活动评分 (DAS)28 的评估
大体时间：第 52 周
第 52 周时 DAS28 的平均值
第 52 周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
评估 ACR 定义的疾病活动性 (ACR 50) 改善 50%
大体时间：从基线（IMP 给药日）到 52 周
确定 2x1000 mg i.v. 利妥昔单抗治疗第 24 周时的疗效和安全性。与安慰剂相比，利妥昔单抗 2x1000 mg i.v. 在第 52 周时的疗效和安全性 对比 2x500 毫克
从基线（IMP 给药日）到 52 周
EULAR 反应 - 对欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 定义的治疗的反应
大体时间：从基线（IMP 给药日）到 52 周
第 16、24、40、48 周的 EULAR 反应率
从基线（IMP 给药日）到 52 周
评估 ACR 核心集，包括 SJC、TJC、HAQ、患者和医生的整体评估 - 视觉模拟量表 (VAS)、受试者疼痛量表、CRP、ESR
大体时间：从基线（IMP 给药日）到 52 周
ACR 核心集的变化（肿胀关节计数 (SJC)、压痛关节计数 (TJC)、健康评估问卷 (HAQ)、患者和医生的整体评估视觉模拟量表 (VAS)、受试者疼痛量表、C 反应蛋白 (CRP)和红细胞沉降率 (ESR)）与所有随访时的基线相比
从基线（IMP 给药日）到 52 周
SF-36 分数的评估（健康调查）
大体时间：从基线（IMP 给药日）到 52 周
在所有后续访问中，SF-36 分数与基线相比的变化
从基线（IMP 给药日）到 52 周
FACIT 评估（慢性疾病治疗的功能评估）-疲劳-问卷
大体时间：从基线（IMP 给药日）到 52 周
在第 16、24、40 和 48 周的所有随访中，FACIT 疲劳评估与基线相比的变化
从基线（IMP 给药日）到 52 周
HAQ（健康评估问卷）——评估
大体时间：从基线（IMP 给药日）到 52 周
在第 8、12、16、24、32、(36)、40、48、52 周的随访中，HAQ 评估与基线相比的变化
从基线（IMP 给药日）到 52 周
DAS28-ESR 缓解的比例 - 基于红细胞沉降率 (ESR) 使用 DAS28 的缓解定义为 DAS28 < 2.6
大体时间：从第 16 周到第 48 周
在第 16、24、40、48 周达到 DAS28-ESR 缓解（DAS28 < 2.6）的患者比例
从第 16 周到第 48 周
基于红细胞沉降率 (ESR) (DAS28-ESR) 的 28 个关节 (DAS28) 疾病活动评分的患者比例 - 低度疾病定义为 DAS28 < 3.2
大体时间：从第 16 周到第 48 周
在第 16、24、40、48 周达到 DAS28-ESR 低疾病 (DAS28 < 3.2) 的患者比例
从第 16 周到第 48 周
评估 c 反应蛋白 (CRP) 和红细胞沉降率 (ESR) 值的变化
大体时间：从基线（IMP 给药日）到 52 周
在第 2、8、12、16、24、32、(36)、40、48、52 周的所有随访中，CRP 和 ESR 与基线相比的变化
从基线（IMP 给药日）到 52 周
评估类风湿因子 (RF) 和抗环瓜氨酸肽 (aCCP) 值的变化
大体时间：放映时
与筛选、16、24 和 48 时相比，RF 和 aCCP 的变化
放映时
标准化超声滑膜炎评分 (US7) 在亚组患者中的表现
大体时间：从基线（服用 IMP 之日）到 48 周
在基线和第 16、24、40、48 周进行的超声滑膜炎评分变化（如果可能，第 3 方盲人观察者，仅成像亚组）
从基线（服用 IMP 之日）到 48 周
评估治疗期间类风湿结节的变化（目标结节的数量和直径）
大体时间：从基线（服用 IMP 之日）到 48 周
基线、第 24 周和第 48 周时类风湿结节的数量和一个目标结节的直径
从基线（服用 IMP 之日）到 48 周
评估主要安全参数，如 SAE、死亡、B 细胞耗竭持续时间和感染率 + 恶性肿瘤
大体时间：从第 2 周到最多 52 周

安全参数：

  • 死亡人数、退出率、退出原因、每个治疗组的 SAE 总结和不良事件的严重程度
  • B 细胞耗竭的程度和持续时间
  • 感染率，恶性肿瘤
从第 2 周到最多 52 周
对治疗无反应的患者使用标准护理治疗的文件
大体时间：第 26 周
对试验药物反应不足的患者进行标准护理治疗效果的探索性分析
第 26 周
根据存在类风湿因子（RF 阳性）或不存在类风湿因子（RF 阴性）区分的患者结果测量的描述性分析
大体时间：放映时
分别对 RF 阳性和 RF 阴性患者的 ACR20/50/70、EULAR 反应和 DAS28 的变化进行描述性分析
放映时
评估类风湿因子 (RF) 和抗环瓜氨酸肽 (aCCP) 值的变化
大体时间：第 16 周
与筛选、16、24 和 48 时相比，RF 和 aCCP 的变化
第 16 周
评估类风湿因子 (RF) 和抗环瓜氨酸肽 (aCCP) 值的变化
大体时间：第 24 周
与筛选、16、24 和 48 时相比，RF 和 aCCP 的变化
第 24 周
评估类风湿因子 (RF) 和抗环瓜氨酸肽 (aCCP) 值的变化
大体时间：第 48 周
与筛选、16、24 和 48 时相比，RF 和 aCCP 的变化
第 48 周
评估治疗期间类风湿结节的变化（目标结节的数量和直径）
大体时间：第 24 周
基线、第 24 周和第 48 周时类风湿结节的数量和一个目标结节的直径
第 24 周
评估治疗期间类风湿结节的变化（目标结节的数量和直径）
大体时间：第 48 周
基线、第 24 周和第 48 周时类风湿结节的数量和一个目标结节的直径
第 48 周
对治疗无反应的患者使用标准护理治疗的文件
大体时间：第 36 周
对试验药物反应不足的患者进行标准护理治疗效果的探索性分析
第 36 周
对治疗无反应的患者使用标准护理治疗的文件
大体时间：第 48 周
对试验药物反应不足的患者进行标准护理治疗效果的探索性分析
第 48 周
根据存在类风湿因子（RF 阳性）或不存在类风湿因子（RF 阴性）区分的患者结果测量的描述性分析
大体时间：第 16 周
分别对 RF 阳性和 RF 阴性患者的 ACR20/50/70、EULAR 反应和 DAS28 的变化进行描述性分析
第 16 周
根据存在类风湿因子（RF 阳性）或不存在类风湿因子（RF 阴性）区分的患者结果测量的描述性分析
大体时间：第 24 周
分别对 RF 阳性和 RF 阴性患者的 ACR20/50/70、EULAR 反应和 DAS28 的变化进行描述性分析
第 24 周
根据存在类风湿因子（RF 阳性）或不存在类风湿因子（RF 阴性）区分的患者结果测量的描述性分析
大体时间：第 48 周
分别对 RF 阳性和 RF 阴性患者的 ACR20/50/70、EULAR 反应和 DAS28 的变化进行描述性分析
第 48 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Frank Behrens

调查人员

  • 首席研究员：Frank Behrens, Dr. med.、Department of Medicine II / Rheumatology Johann Wolfgang Goethe-Universität

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2010年8月1日

初级完成 (实际的)

2015年2月1日

研究完成 (实际的)

2015年2月1日

研究注册日期

首次提交

2010年9月28日

首先提交符合 QC 标准的

2010年11月19日

首次发布 (估计)

2010年11月22日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2016年3月24日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2016年3月23日

最后验证

2016年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • FFM07-Rtx-Lef
  • 2009-015950-39 (EUDRACT_NUMBER 个)

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