妊娠中の SLE 患者におけるレボチロキシン

目的: 研究者は、レボチロキシンが流産と早産を減少させるという仮説を立てています。

研究者は、レボチロキシンとプラセボを比較して、自己免疫性甲状腺疾患の妊婦への影響を判断します。

背景: 過去 20 年間、流産、早産、胎児の知能指数 (IQ)、および母親の健康に関連して、甲状腺疾患が妊娠および産後の期間に及ぼす有害な影響を文書化する新しい研究が爆発的に増加しました。産後。 甲状腺機能低下症の女性における無症候性甲状腺機能低下症と甲状腺抗体陽性の両方が、流産と早産に関連しています。 甲状腺機能のわずかな乱れでさえ、胎児の知能指数の低下や神経学的発達障害に関連しています。 すべての妊婦の約 5% が甲状腺障害 (潜在性または明白な甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症) を持っています。 甲状腺機能正常抗体陽性の女性に対するレボチロキシンによる妊娠介入は、軽度のヨウ素欠乏症の地域で実施された前向き研究で、自然流産と早産の両方の割合を大幅に減少させることが示されています。

SLE は、妊娠に悪影響を与えることも報告されています。 全身性エリテマトーデス (SLE) の女性は、特に活動的な全身性エリテマトーデスと抗リン脂質抗体の状況で、流産と早産の割合が増加しています。 全身性エリテマトーデスの女性の子孫は、心ブロックのリスクが高く、新生児集中治療室でのケアがより頻繁に必要になります。 さらに、全身性エリテマトーデス（SLE）の妊婦は死亡率が高くなります。 全身性エリテマトーデス (SLE) の女性は、甲状腺機能低下症および自己免疫性甲状腺疾患 (AITD、甲状腺機能障害の有無にかかわらず甲状腺抗体の存在として定義) の発生率も増加しています。 アンケートによって実施された最近の症例対照研究で、ユエンらは、全身性エリテマトーデス (SLE) の女性における甲状腺疾患の有病率が 21% であるのに対し、対照では 10% であることを記録しました (p=0.02)。

妊娠 37 週未満の出産と定義される早産 (PTD) は、米国における新生児死亡率と罹患率の主な原因です。 早産 (PTD) の有病率を減らすための公衆衛生上の取り組みにもかかわらず、有病率は 1996 年の 11% から 2007 年の 12.7% に増加し、年間の社会的コストは 260 億ドルを超えています。 早産の社会的影響に影響を与える試みとして、公衆衛生局長官は、早産の有病率を 7.6% まで減らすことを、2010 年の健康な人々の目標にしました。 早産の危険因子は存在しますが、大多数の女性には既知の危険因子がありません。 最近では、甲状腺機能低下症と自己免疫性甲状腺疾患の両方が早産に関連している.

甲状腺疾患の妊婦で報告されている否定的な転帰の有病率の増加、および全身性エリテマトーデスの女性における甲状腺機能低下症および自己免疫性甲状腺疾患の発生率の増加を考慮して、研究者らは以前に、全身性エリテマトーデスの女性における妊娠中および産後の甲状腺疾患の有病率を評価しました。エリテマトーデスだけでなく、妊娠の結果。 研究者らは、自己免疫性甲状腺疾患がホプキンスループスコホートの早産と流産の両方に関連していると判断しました。 これにより、全身性エリテマトーデス妊娠中の自己免疫性甲状腺疾患におけるレボチロキシンのパイロット無作為化臨床試験を開始するためのこの申請が行われました。

予備データ:

甲状腺抗体陽性の有病率は 31.5% でした。 早産は、全身性エリテマトーデスの自己免疫性甲状腺疾患と強く関連していました (p=0.002)。 研究者らは、1) 妊娠前に甲状腺ホルモン補充療法を受けていた女性の割合が高かった (13%)、2) 妊娠中に未診断の潜在性甲状腺機能低下症を示した女性の割合が高かった (10.9%)、3) 妊娠中の女性の 14%女性は分娩後に甲状腺炎を発症し、4) 妊娠中の抗体陽性は分娩後甲状腺炎の発生を予測するものではなく、5) 甲状腺疾患のある女性は、甲状腺疾患のない女性と比較して早産の有病率が劇的に増加しました。 全体として、妊娠前にレボチロキシンで甲状腺疾患を治療した、妊娠中に甲状腺疾患と診断された、または産後に甲状腺炎を発症した、全身性エリテマトーデスの女性の割合は 37.9% でした。 自己免疫性甲状腺疾患と有害な妊娠転帰との関連性に影響を与えた人口統計学的データ、検査室データ、投薬使用データ、または疾患活動性指数データはありませんでした。

意義：

私たちの以前の研究では、早産は、甲状腺疾患のない女性のグループと比較して、産前、産中、または産後の期間に甲状腺疾患と診断された全身性エリテマトーデスの女性のグループで著しく増加しました. 私たちの結果は、投与されたプレドニゾンの投与量またはカルジオリピン抗体価の影響を受けませんでした。 さらに、甲状腺疾患のある全身性エリテマトーデスの女性における早産率の増加は、全身性エリテマトーデスの活動に続発するものではなく、医師の総合評価スコアと全身性エリテマトーデスの疾患活動指数は、甲状腺の有無にかかわらず全身性エリテマトーデスの女性で類似していた.疾患。 これらの結果は、甲状腺機能低下症と甲状腺機能低下症の女性における自己免疫性甲状腺抗体の両方の甲状腺障害と早産を関連付ける証拠が増えていることと一致しています。

結論として、全身性エリテマトーデスの女性は、原発性甲状腺機能低下症、未診断の無症候性甲状腺機能低下症、および産後甲状腺炎の有病率が高い. つまり、全身性エリテマトーデスの妊婦の 3 人に 1 人は、これらのカテゴリーのいずれかに該当します。 自己免疫性甲状腺疾患は、妊娠の有害転帰と強く関連しています。

私たちの現在の申請は、全身性エリテマトーデスと妊娠に関心のある長い実績を持つ米国の施設で、レボチロキシンとプラセボのパイロット試験を開始します。

試験手順 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）分類基準、または米国リウマチ学会改訂版全身性ループス国際共同診療所によって定義される。 すでにレボチロキシンを服用している全身性エリテマトーデス（SLE）患者、およびレボチロキシンを必要とする甲状腺機能低下症であることが判明した患者は除外されます。

インフォームドコンセントを与える自己免疫性甲状腺抗体を有する妊娠中の全身性エリテマトーデス患者は、レボチロキシン（50mcg）対プラセボにランダム化されます。

結果の測定は、妊娠結果の予測因子: 抗リン脂質抗体症候群 (APS) および全身性エリテマトーデス (SLE) (PROMISSE) 研究におけるバイオマーカーで使用されるものに従います。 結果は、有害な妊娠結果（早産、流産、または死産）になります。

エンドポイントは、Promisse 研究で定義された有害な妊娠転帰です。

次のイベントの 1 つ以上の発生として定義される複合エンドポイント:

1. 妊娠12週以降に起こる原因不明の胎児死亡
2. 退院前および未熟児の合併症による新生児死亡
3. -妊娠高血圧症、子癇前症-子癇、または胎盤機能不全のため、妊娠36週より前の早産を示す
4. 子宮内胎児発育制限 (IUGR) 登録は、ジョンズ ホプキンス病院、関節疾患病院 (Jill Buyon M.D.)、オクラホマ医学研究財団 (Joan Merrill M.D.)、シカゴ大学 (Tammy Utset M.D.、M.P.H.)、デューク大学医療センター (Megan Clowse) で行われます。 M.D.、M.P.H) およびスタンフォード大学 (Eliza F. Chakravarty, M.D.)。 ユタ大学の D. ウェア支部博士が産婦人科のコンサルタントとなり、結果を判断します。

TSH テストは、AbbottAxsym で超高感度 hTSH II メソッドを使用して実行されます。 (Abbott Diagnostics、イリノイ州アボットパーク) これは、微粒子酵素免疫測定法 (MEIA) 法です。 Axsym Ultrasensitive hTSH II の分析感度は 0.03 uIU/mL です。 アッセイ内変動係数 (CV) は 4.35% で、アッセイ間変動係数 (CV) は 5.73% です。 妊娠第 1 期で 2.5 μU/ml を超える TSH、または妊娠第 2 期または第 3 期で 3.0 μU/ml を超える TSH は、異常と見なされました。 Glinoer らは、甲状腺疾患のない女性の 18% で甲状腺刺激ホルモン (TSH) が抑制されていることを示しました。 したがって、以前の研究では、0.3 μU/ml 未満の TSH 値は、妊娠 20 週以降に発生しない限り、妊娠中に異常とは見なされませんでした。

血清サイログロブリン抗体 (Tg-Ab) および甲状腺ペルオキシダーゼ抗体 (TPO-Ab) も研究試験であり、酵素結合免疫吸着アッセイ (KRONUS KalibreTM Thyroglobulin Antibody および Thyroid Peroxidase Antibody ELISA キットは KRONUS Corp から提供されます) によって測定されます。アイダホ州ボイシ）。 3 U/mL を超える血清抗 Tg レベルは陽性と見なされ、2 U/mL を超える抗 TPO レベルは陽性と見なされます。

研究参加者に必要な研究期間と研究訪問の回数:

試験期間は、スクリーニング後、妊娠 36 週までです。 患者は、PROMISSE (Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) and Systemic Lupus Erythematosus (SLE)) study (国立衛生研究所が資金を提供する前向き研究) のために考案された承認された臨床ガイドラインを使用して毎月診察されます。妊娠中の抗リン脂質抗体の役割。 各妊娠訪問時に、Stemic Lupus Erythematosus Pregnancy Disease Activity Index (SLEPDAI)、医師の総合評価、血圧、尿中タンパク質とクレアチニンの比率、補体 3 (C3)、補体 4 (C4)、および抗二本鎖 DNA が記録されます。 . 抗カルジオリピンおよび狼瘡抗凝固剤は、標準治療の一部として記録されます。 すべての女性は、リウマチ専門医と産科医の両方によって追跡されます。

予期しない問題や調査の逸脱を報告するための計画を立てます。 データ安全監視委員会は、すべての有害事象を毎月見直します。 すべての重篤な有害事象は、連邦および JHM-IRB の規制に従って報告されます。治療の失敗または参加者の除外基準の定義。 治療失敗は該当しません。

1. レボレボチロキシンに対するアレルギー反応を経験する全身性エリテマトーデス（SLE）患者。
2. 研究の指示に従わない患者。
3. 中程度から重度の有害事象を発症した患者。
4. 同意の撤回。
5. 臨床的甲状腺機能低下症、甲状腺刺激ホルモンの上昇、または臨床的甲状腺機能亢進症の患者

5. 包含/除外基準 包含基準 すべての全身性エリテマトーデス (SLE) の妊娠中の女性 (18 ～ 45 歳) で、妊娠 14 週前で、甲状腺自己免疫抗体を有する 除外基準

• -すでにレボチロキシンを服用している全身性エリテマトーデス（SLE）患者。
• 甲状腺機能低下症が発見され、標準治療の一部としてレボチロキシンが必要な患者 6. 薬物/物質/デバイス al は、抗甲状腺抗体を持つ女性にチロキシンを投与すると、自然流産と早産の両方の割合が大幅に減少したことを実証しました。 治験責任医師は、妊娠期間中のみ薬物/プラセボを投与する予定です。

用量は1日50mcgになります。