Левотироксин у беременных больных СКВ

Цели. Исследователи предполагают, что левотироксин снижает частоту выкидышей и преждевременных родов.

Исследователи будут сравнивать левотироксин с плацебо, чтобы определить влияние на беременных женщин с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы.

Предыстория: За последние два десятилетия произошел взрыв новых исследований, подтверждающих пагубное влияние заболеваний щитовидной железы на беременность и послеродовой период в отношении выкидыша, преждевременных родов, коэффициента интеллекта (IQ) будущего ребенка и здоровья матери. послеродовой . Как субклинический гипотиреоз, так и положительная реакция на антитела к щитовидной железе у эутиреоидных женщин связаны с выкидышем и преждевременными родами. .Даже незначительные нарушения функции щитовидной железы связаны со снижением коэффициента интеллекта и нарушением неврологического развития будущего ребенка. Приблизительно 5% всех беременных женщин имеют заболевание щитовидной железы (либо субклинический, либо явный гипотиреоз или гипертиреоз). Проспективное исследование, проведенное в районе умеренного дефицита йода, показало, что вмешательство левотироксина во время беременности у эутиреоидных женщин с положительным результатом на антитела к щитовидной железе значительно снижает частоту как самопроизвольных выкидышей, так и преждевременных родов.

Было также задокументировано негативное влияние СКВ на беременность. У женщин с системной красной волчанкой (СКВ) повышена частота выкидышей и преждевременных родов, особенно на фоне активной системной красной волчанки и антифосфолипидных антител. Дети женщин с системной красной волчанкой подвержены повышенному риску сердечной блокады и чаще нуждаются в отделении интенсивной терапии новорожденных. Кроме того, беременные женщины с системной красной волчанкой (СКВ) имеют повышенный уровень смертности. Женщины с системной красной волчанкой (СКВ) также имеют повышенную частоту гипотиреоза и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АИТЗ, определяемых как наличие антител к щитовидной железе с дисфункцией щитовидной железы или без нее). В недавнем исследовании случай-контроль, проведенном с помощью вопросника, Yuen et al задокументировали 21% распространенность заболевания щитовидной железы у женщин с системной красной волчанкой (СКВ) по сравнению с 10% в контрольной группе (p = 0,02).

Преждевременные роды (ПТР), определяемые как рождение до 37 недель беременности, являются основной причиной неонатальной смертности и заболеваемости в Соединенных Штатах. Несмотря на усилия общественного здравоохранения по снижению распространенности преждевременных родов (ПТР), распространенность увеличилась с 11% в 1996 г. до 12,7% в 2007 г., при этом ежегодные социальные издержки превышают 26 миллиардов долларов. Пытаясь повлиять на социальное воздействие преждевременных родов, главный хирург сделал снижение распространенности преждевременных родов до 7,6% целью Healthy People 2010. Хотя факторы риска преждевременных родов существуют, у большинства женщин нет известных факторов риска. В последнее время как гипотиреоз, так и аутоиммунные заболевания щитовидной железы также связывают с преждевременными родами.

Учитывая повышенную распространенность отрицательных исходов у беременных с заболеваниями щитовидной железы, а также повышенную частоту гипотиреоза и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у женщин с системной красной волчанкой, исследователи ранее оценивали распространенность заболеваний щитовидной железы во время беременности и после родов у женщин с системной красной волчанкой. erythematosus, а также исход беременности. Исследователи определили, что аутоиммунное заболевание щитовидной железы было связано как с преждевременными родами, так и с выкидышем в когорте Хопкинса по поводу волчанки. Это привело к этой заявке, чтобы начать экспериментальное рандомизированное клиническое исследование левотироксина при аутоиммунном заболевании щитовидной железы у беременных с системной красной волчанкой.

Предварительные данные:

Распространенность положительных антител к щитовидной железе составила 31,5%. Преждевременные роды были тесно связаны с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы при системной красной волчанке (p = 0,002). Исследователи обнаружили: 1) высокий процент женщин (13 %) получали заместительную терапию гормонами щитовидной железы до беременности, 2) высокий процент женщин (10,9 %) имели ранее не диагностированный субклинический гипотиреоз во время беременности, 3) 14 % у женщин развился послеродовой тиреоидит, 4) наличие антител во время беременности не было прогностическим фактором возникновения послеродового тиреоидита, и 5) у женщин с заболеванием щитовидной железы было резкое увеличение распространенности преждевременных родов по сравнению с женщинами, у которых не было заболевания щитовидной железы. В целом, процент женщин с системной красной волчанкой, у которых заболевание щитовидной железы лечилось левотироксином до беременности, у которых заболевание щитовидной железы было диагностировано во время беременности, или у которых развился послеродовой тиреоидит, составил 37,9%. Ни демографические, ни лабораторные данные, ни данные об использовании лекарств или индексе активности заболевания не повлияли на связь аутоиммунного заболевания щитовидной железы с неблагоприятным исходом беременности.

Значение:

Преждевременные роды были заметно выше в группе женщин с системной красной волчанкой, у которых было диагностировано заболевание щитовидной железы до, во время или в послеродовой период, по сравнению с группой женщин, у которых не было заболеваний щитовидной железы в нашем предыдущем исследовании. На наши результаты не повлияла доза вводимого преднизолона или титр антител к кардиолипину. Кроме того, повышенный уровень преждевременных родов у женщин с системной красной волчанкой с заболеванием щитовидной железы не был вторичным по отношению к активности системной красной волчанки, поскольку общая оценка врача и индекс активности системной красной волчанки были одинаковыми у женщин с системной красной волчанкой с щитовидной железой или без нее. болезнь. Эти результаты согласуются с растущим объемом данных, связывающих заболевания щитовидной железы, как гипотиреоз, так и аутоиммунные антитела к щитовидной железе у эутиреоидных женщин, с преждевременными родами.

Таким образом, женщины с системной красной волчанкой имеют высокую распространенность первичного гипотиреоза, невыявленного субклинического гипотиреоза и послеродового тиреоидита. В целом минимум одна из каждых трех беременных с системной красной волчанкой попадает в одну из этих категорий. Аутоиммунное заболевание щитовидной железы тесно связано с неблагоприятными исходами беременности.

Наша текущая заявка положит начало пилотному испытанию левотироксина по сравнению с плацебо в учреждениях США, имеющих большой послужной список интереса к системной красной волчанке и беременности.

Процедуры исследования Системная красная волчанка (СКВ) будет определяться классификационными критериями Американской коллегии ревматологов (ACR) или пересмотренными критериями Американской коллегии ревматологов Международной коллаборативной клиники системной волчанки. Пациенты с системной красной волчанкой (СКВ), уже принимающие левотироксин, и пациенты с выявленным гипотиреозом, нуждающиеся в левотироксине, будут исключены.

Беременные пациенты с системной красной волчанкой с аутоиммунными антителами к щитовидной железе, которые дали информированное согласие, будут рандомизированы для получения левотироксина (50 мкг) в сравнении с плацебо.

Критерии исхода будут такими же, как и в исследовании «Предикторы исхода беременности: биомаркеры при синдроме антифосфолипидных антител» (APS) и системной красной волчанке (SLE) (PROMISSE). Исходом будет неблагоприятный исход беременности (преждевременные роды, выкидыш или мертворождение).

Конечной точкой является неблагоприятный исход беременности, как определено в исследовании Promise.

Составная конечная точка, определяемая как возникновение одного или нескольких из следующих событий:

1. В противном случае необъяснимая гибель плода после 12 недель беременности
2. Неонатальная смертность до выписки из стационара и из-за осложнений недоношенности
3. Показанные преждевременные роды до 36 недель беременности из-за гестационной гипертензии, преэклампсии-эклампсии или плацентарной недостаточности
4. Ограничение внутриутробного развития (ЗВУР) Зачисление будет осуществляться в больницу Джона Хопкинса, Больницу суставных заболеваний (Джилл Буйон, доктор медицины), Оклахомский медицинский исследовательский фонд (Джоан Меррилл, доктор медицины), Чикагский университет (Тэмми Утсет, доктор медицины, магистр здравоохранения) Медицинский центр Университета Дьюка (Меган Клоуз MD, MPH) и Стэнфордский университет (Элиза Ф. Чакраварти, MD). Доктор Д. Уэр Бранч из Университета штата Юта будет консультантом-гинекологом, который будет судить о результатах.

Тестирование ТТГ будет проводиться с использованием метода Ultrasensitiv hTSH II на AbbottAxsym. (Эббот Диагностикс, Эбботт Парк, Иллинойс.) Это метод иммуноферментного анализа микрочастиц (МИФА). Аналитическая чувствительность Axsym Ultrasensitive hTSH II составляет 0,03 мМЕ/мл. Коэффициент вариации внутри анализа (CV) составляет 4,35%, а коэффициент вариации между анализами (CV) составляет 5,73%. ТТГ более 2,5 мкЕд/мл в первом триместре или более 3,0 мкЕд/мл во втором или третьем триместре считали отклонением от нормы. Glinoer и соавт. продемонстрировали, что у 18% женщин без заболеваний щитовидной железы снижен уровень тиреостимулирующего гормона (ТТГ). Таким образом, в нашем предыдущем исследовании значения ТТГ ниже 0,3 мкЕд/мл не считались аномальными во время беременности, если только это не произошло после 20-й недели гестации.

Сывороточные антитела к тиреоглобулину (Tg-Ab) и антитела к тиреоидной пероксидазе (TPO-Ab), также исследовательский тест, будут измеряться с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (наборы ELISA для антител к тиреоглобулину и пероксидазе щитовидной железы KRONUS KalibreTM будут любезно предоставлены KRONUS Corp. Бойсе, штат Айдахо). Уровни анти-ТГ в сыворотке выше 3 ЕД/мл считались положительными, а уровни анти-ТПО выше 2 ЕД/мл будут считаться положительными.

Продолжительность исследования и количество учебных визитов, необходимых для участников исследования:

Продолжительность исследования до 36 недель беременности после скрининга. Пациентку будут осматривать ежемесячно в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями, разработанными для исследования PROMISSE (Предикторы исхода беременности: биомаркеры при синдроме антифосфолипидных антител (АФС) и системной красной волчанке (СКВ)). Роль антифосфолипидных антител при беременности. При каждом посещении беременности будут регистрироваться индекс активности заболевания при красной волчанке при беременности (SLEPDAI), общая оценка врачом, артериальное давление, соотношение белка в моче к креатинину, комплемент 3 (C3), комплемент 4 (C4) и анти-двухцепочечная ДНК. . Антикардиолипин и волчаночный антикоагулянт будут зарегистрированы как часть стандарта лечения. Все женщины будут находиться под наблюдением ревматолога и акушера.

Планируйте сообщать о непредвиденных проблемах или отклонениях в исследованиях. Комитет по мониторингу безопасности данных будет ежемесячно рассматривать все нежелательные явления. Обо всех серьезных нежелательных явлениях будет сообщаться в соответствии с федеральными правилами и правилами JHM-IRB. Определение неэффективности лечения или критериев исключения участника. Неэффективность лечения не применяется.

1. Пациенты с системной красной волчанкой (СКВ) с аллергической реакцией на леволевотироксин.
2. Пациенты, которые не соблюдают инструкции исследования.
3. Пациенты, у которых развиваются средние и тяжелые нежелательные явления.
4. Отзыв согласия.
5. Пациент с клиническим гипотиреозом, повышенным уровнем тиреостимулирующего гормона или клиническим гипертиреозом.

5. Критерии включения/исключения Критерии включения Все беременные с системной красной волчанкой (СКВ) (в возрасте 18–45 лет) до 14 недель беременности с аутоиммунными антителами к щитовидной железе Критерии исключения

• Пациенты с системной красной волчанкой (СКВ), уже принимающие левотироксин.
• Пациенты с гипотиреозом, нуждающиеся в левотироксине в рамках стандартной терапии. 6. Лекарственные препараты/ вещества/ устройства В проспективном исследовании Negro et. al продемонстрировали, что тироксин, назначаемый женщинам с антитиреоидными антителами, значительно снижает частоту как спонтанных выкидышей, так и преждевременных родов. Исследователи планируют вводить препарат/плацебо только на время беременности.

Доза составит 50 мкг в день.