Lévothyroxine chez les patientes enceintes atteintes de LED

Objectifs : Les enquêteurs émettent l'hypothèse que la lévothyroxine diminue les fausses couches et les naissances prématurées.

Les enquêteurs compareront la lévothyroxine à un placebo pour déterminer les effets sur les femmes enceintes atteintes d'une maladie thyroïdienne auto-immune.

Contexte : Les deux dernières décennies ont vu une explosion de nouvelles recherches documentant l'impact délétère que la maladie thyroïdienne a sur la grossesse et la période post-partum, en ce qui concerne les fausses couches, l'accouchement prématuré, le quotient intellectuel (QI) de l'enfant à naître et la santé de la mère post-partum. L'hypothyroïdie subclinique et la positivité des anticorps thyroïdiens chez les femmes euthyroïdiennes ont été associées à des fausses couches et à des accouchements prématurés. .Même des perturbations mineures de la fonction thyroïdienne ont été associées à une diminution du quotient intellectuel et à une altération du développement neurologique de l'enfant à naître. Environ 5% de toutes les femmes enceintes ont un trouble thyroïdien (hypothyroïdie ou hyperthyroïdie infraclinique ou manifeste). Il a été démontré dans une étude prospective, réalisée dans une zone de carence légère en iode, qu'il a été démontré que l'intervention pendant la grossesse avec de la lévothyroxine chez des femmes euthyroïdiennes positives pour les anticorps thyroïdiens réduisait de manière significative le taux de fausses couches spontanées et d'accouchements prématurés.

Le LED a également été documenté comme ayant un impact négatif sur la grossesse. Les femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé (LES) ont des taux accrus de fausse couche et d'accouchement prématuré, en particulier dans le cadre d'un lupus érythémateux disséminé actif et d'anticorps antiphospholipides . La progéniture des femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé présente un risque accru de bloc cardiaque et nécessite plus fréquemment des soins néonatals en unité de soins intensifs. De plus, les femmes enceintes atteintes de lupus érythémateux disséminé (LES) ont des taux de mortalité accrus. Les femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé (LES) ont également des taux accrus d'hypothyroïdie et de maladie thyroïdienne auto-immune (AITD, définie comme la présence d'anticorps thyroïdiens avec ou sans dysfonctionnement thyroïdien). Dans une récente étude cas-témoins réalisée par questionnaire, Yuen et al ont documenté une prévalence de 21 % de maladies thyroïdiennes chez les femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé (LES) contre 10 % chez les témoins (p = 0,02).

L'accouchement prématuré (PTD), défini comme une naissance avant 37 semaines de gestation, est la principale cause de mortalité et de morbidité néonatales aux États-Unis. Malgré un effort de santé publique pour réduire la prévalence de l'accouchement prématuré (PTD), la prévalence est passée de 11 % en 1996 à 12,7 % en 2007, avec un coût sociétal annuel de plus de 26 milliards de dollars. Dans une tentative d'influer sur l'impact sociétal de l'accouchement prématuré, le Surgeon General a fait de la réduction de la prévalence de l'accouchement prématuré à 7,6 % un objectif de Healthy People 2010. Bien qu'il existe des facteurs de risque d'accouchement prématuré, la majorité des femmes n'ont aucun facteur de risque connu. Récemment, l'hypothyroïdie et les maladies thyroïdiennes auto-immunes ont également été associées à l'accouchement prématuré.

Compte tenu de la prévalence accrue de résultats négatifs documentés chez les femmes enceintes atteintes d'une maladie thyroïdienne et des taux accrus d'hypothyroïdie et de maladie thyroïdienne auto-immune chez les femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé, les chercheurs ont précédemment évalué la prévalence de la maladie thyroïdienne pendant la grossesse et le post-partum chez les femmes atteintes de lupus systémique. érythémateux, ainsi que l'issue de la grossesse. Les chercheurs ont déterminé que la maladie thyroïdienne auto-immune était associée à la fois à l'accouchement prématuré et à la fausse couche dans la cohorte Hopkins Lupus. Cela a conduit à cette application pour commencer un essai clinique randomisé pilote de la lévothyroxine dans la maladie thyroïdienne auto-immune dans la grossesse de lupus érythémateux disséminé.

Données préliminaires:

La prévalence de la positivité des anticorps thyroïdiens était de 31,5 %. La naissance prématurée était fortement associée à la maladie thyroïdienne auto-immune dans le lupus érythémateux disséminé (p = 0,002). Les enquêteurs ont découvert : 1) qu'un pourcentage élevé de femmes (13 %) recevaient un remplacement d'hormones thyroïdiennes avant de devenir enceintes, 2) qu'un pourcentage élevé de femmes (10,9 %) présentaient une hypothyroïdie subclinique non diagnostiquée auparavant pendant la grossesse, 3) que 14 % des les femmes ont développé une thyroïdite post-partum, 4) la positivité des anticorps pendant la grossesse n'était pas prédictive de la survenue d'une thyroïdite post-partum, et 5) les femmes atteintes d'une maladie thyroïdienne avaient une augmentation spectaculaire de la prévalence de l'accouchement prématuré par rapport aux femmes qui n'avaient pas de maladie thyroïdienne. Dans l'ensemble, le pourcentage de femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé qui avaient soit une maladie thyroïdienne traitée par la lévothyroxine avant la grossesse, qui ont reçu un diagnostic de maladie thyroïdienne pendant la grossesse ou qui ont développé une thyroïdite post-partum, était de 37,9 %. Aucune des données démographiques, de laboratoire, d'utilisation de médicaments ou d'indice d'activité de la maladie n'a affecté l'association d'une maladie thyroïdienne auto-immune avec une issue défavorable de la grossesse.

Importance:

L'accouchement prématuré a été nettement augmenté dans le groupe de femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé qui avaient une maladie thyroïdienne diagnostiquée avant, pendant ou pendant la période post-partum, par rapport au groupe de femmes qui n'avaient pas de maladie thyroïdienne, dans notre étude précédente. Nos résultats n'ont pas été affectés par la dose de prednisone administrée ou le titre d'anticorps anti-cardiolipine. En outre, l'augmentation du taux d'accouchement prématuré chez les femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé atteints de maladie thyroïdienne n'était pas secondaire à l'activité du lupus érythémateux disséminé, car le score d'évaluation globale du médecin et l'indice d'activité de la maladie du lupus érythémateux systémique étaient similaires chez les femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé avec ou sans thyroïde. maladie. Ces résultats sont cohérents avec un nombre croissant de preuves établissant un lien entre les troubles thyroïdiens, à la fois l'hypothyroïdie et les anticorps thyroïdiens auto-immuns chez les femmes euthyroïdiennes, et l'accouchement prématuré.

En conclusion, les femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé ont une prévalence élevée d'hypothyroïdie primaire, d'hypothyroïdie subclinique non diagnostiquée et de thyroïdite post-partum. En somme, au moins une femme enceinte sur trois atteinte de lupus érythémateux disséminé entre dans l'une de ces catégories. La maladie thyroïdienne auto-immune est fortement associée à des issues de grossesse défavorables.

Notre application actuelle lancera un essai pilote de la lévothyroxine par rapport à un placebo sur les sites des États-Unis avec un long historique d'intérêt pour le lupus érythémateux disséminé et la grossesse.

Procédures d'étude Le lupus érythémateux disséminé (LES) sera défini par les critères de classification de l'American College of Rheumatology (ACR) ou par les critères révisés de l'American College of Rheumatology de Systemic Lupus International Collaborative Clinics. Les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) déjà sous lévothyroxine et ceux découverts comme étant hypothyroïdiens nécessitant de la lévothyroxine seront exclus.

Les patientes enceintes atteintes de lupus érythémateux disséminé présentant des anticorps thyroïdiens auto-immuns qui donnent leur consentement éclairé seront randomisées pour recevoir de la lévothyroxine (50 mcg) par rapport à un placebo.

Les mesures des résultats suivront celles utilisées dans l'étude PROMISSE (Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) and Systemic Lupus Erythematosus (SLE)). Le résultat sera une issue défavorable de la grossesse (naissance prématurée, fausse couche ou mortinaissance).

Le critère d'évaluation est l'issue défavorable de la grossesse telle que définie par l'étude Promisse

Le critère composite défini comme l'occurrence d'un ou plusieurs des événements suivants :

1. Sinon mort fœtale inexpliquée survenant après 12 semaines de gestation
2. Décès néonatal avant la sortie de l'hôpital et dû aux complications de la prématurité
3. Accouchement prématuré indiqué avant 36 semaines de gestation en raison d'une hypertension gestationnelle, d'une prééclampsie-éclampsie ou d'une insuffisance placentaire
4. Restriction de croissance intra-utérine (IUGR) L'inscription se fera à l'hôpital Johns Hopkins, à l'hôpital pour les maladies articulaires (Jill Buyon M.D.) à l'Oklahoma Medical Research Foundation (Joan Merrill M.D.), à l'Université de Chicago (Tammy Utset M.D., M.P.H.) au Duke University Medical Center (Megan Clowse M.D., M.P.H) et Université de Stanford (Eliza F. Chakravarty, M.D.). Le Dr D. Ware Branch de l'Université de l'Utah sera le consultant gynécologique pour juger des résultats.

Les tests de TSH seront effectués à l'aide de la méthode Ultrasensible hTSH II sur un AbbottAxsym. (Abbott Diagnostics, Abbott Park, Illinois.) Il s'agit d'une méthode d'immunodosage enzymatique microparticulaire (MEIA). La sensibilité analytique de l'Axsym Ultrasensible hTSH II est de 0,03 uIU/mL. Le coefficient de variation intra-essai (CV) est de 4,35 % et le coefficient de variation inter-essai (CV) est de 5,73 %. Une TSH supérieure à 2,5 μU/ml au premier trimestre ou supérieure à 3,0 μU/ml au deuxième ou au troisième trimestre était considérée comme anormale. Glinoer et al ont démontré que 18% des femmes sans maladie thyroïdienne ont une hormone stimulant la thyroïde (TSH) supprimée. Par conséquent, dans notre étude précédente, les valeurs de TSH inférieures à 0,3 μU/ml n'étaient pas considérées comme anormales pendant la grossesse, sauf si elles se produisaient après la 20e semaine de gestation.

Les anticorps sériques contre la thyroglobuline (Tg-Ab) et les anticorps contre la peroxydase thyroïdienne (TPO-Ab), également des tests de recherche, seront mesurés par un dosage immuno-enzymatique (KRONUS KalibreTM Thyroglobulin Antibody and Thyroid Peroxydase Antibody ELISA kits seront aimablement fournis par KRONUS Corp, Boise, ID). Les taux sériques d'anti-Tg supérieurs à 3 U/mL ont été considérés comme positifs et les taux d'anti-TPO supérieurs à 2 U/mL seront considérés comme positifs.

Durée de l'étude et nombre de visites d'étude requises des participants à la recherche :

La durée de l'étude est jusqu'à 36 semaines de grossesse après le dépistage. La patiente sera vue mensuellement en utilisant les directives cliniques acceptées conçues pour l'étude PROMISSE (Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) and Systemic Lupus Erythematosus (SLE)), une étude prospective financée par le National Institute of Health le rôle des anticorps antiphospholipides pendant la grossesse. À chaque visite de grossesse, l'indice d'activité de la maladie de grossesse du lupus érythémateux souche (SLEPDAI), l'évaluation globale du médecin, la pression artérielle, le rapport protéines urinaires / créatinine, le complément 3 (C3), le complément 4 (C4) et l'ADN anti-double brin seront enregistrés. . L'anticardiolipine et l'anticoagulant lupique seront enregistrés dans le cadre de la norme de soins. Toutes les femmes seront suivies à la fois par leur rhumatologue et leur obstétricien.

Prévoyez de signaler les problèmes imprévus ou les écarts d'étude. Le comité de surveillance de la sécurité des données examinera mensuellement tous les événements indésirables. Tous les événements indésirables graves seront signalés conformément aux réglementations fédérales et JHM-IRB Définition de l'échec du traitement ou des critères de retrait des participants. L'échec du traitement ne s'applique pas.

1. Patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LES) qui présentent une réaction allergique à la lévolévothyroxine.
2. Patients qui ne respectent pas les instructions de l'étude.
3. Patients qui développent des effets indésirables moyens à graves.
4. Retrait du consentement.
5. Un patient présentant une hypothyroïdie clinique, une hormone stimulant la thyroïde élevée ou une hyperthyroïdie clinique

5. Critères d'inclusion/exclusion Critères d'inclusion Toutes les femmes enceintes atteintes de lupus érythémateux disséminé (LES) (âgées de 18 à 45 ans) avant 14 semaines de gestation, avec des anticorps thyroïdiens auto-immuns Critères d'exclusion

• Patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LES) déjà sous lévothyroxine.
• Les patients dont l'hypothyroïdie a été découverte et qui ont besoin de lévothyroxine dans le cadre de la norme de soins 6. Médicaments/ Substances/ Dispositifs Dans une étude prospective, Negro et. al a démontré que la thyroxine administrée aux femmes présentant des anticorps antithyroïdiens réduisait de manière significative le taux de fausse couche spontanée et de prématurité. Les enquêteurs prévoient d'administrer le médicament/placebo uniquement pendant la durée de la grossesse.

La dose sera de 50 mcg par jour.