Levotiroxina em gestantes com LES

Objetivos: Os investigadores levantam a hipótese de que a levotiroxina diminui abortos espontâneos e partos prematuros.

Os investigadores irão comparar levotiroxina versus placebo para determinar os efeitos em mulheres grávidas com doença autoimune da tireoide.

Antecedentes: As duas últimas décadas testemunharam uma explosão de novas pesquisas documentando o impacto deletério que a doença da tireoide tem na gravidez e no período pós-parto, em relação ao aborto espontâneo, parto prematuro, quociente de inteligência (QI) do feto e saúde da mãe pós-parto . Tanto o hipotireoidismo subclínico quanto a positividade para anticorpos tireoidianos em mulheres eutireoidianas têm sido associados a aborto espontâneo e parto prematuro. .Mesmo pequenas perturbações da função da tireoide têm sido associadas à diminuição dos Quocientes de Inteligência e ao comprometimento do desenvolvimento neurológico do nascituro. Aproximadamente 5% de todas as mulheres grávidas têm um distúrbio da tireoide (hipotireoidismo ou hipertireoidismo subclínico ou evidente). A intervenção na gravidez com levotiroxina em mulheres eutireoidianas positivas para anticorpos tireoidianos demonstrou em um estudo prospectivo, realizado em uma área com deficiência leve de iodo, diminuir significativamente a taxa de aborto espontâneo e parto prematuro.

O LES também foi documentado como um impacto negativo na gravidez. Mulheres com lúpus eritematoso sistêmico (LES) têm taxas aumentadas de aborto espontâneo e parto prematuro, especialmente no cenário de lúpus eritematoso sistêmico ativo e anticorpos antifosfolípides. Filhos de mulheres com lúpus eritematoso sistêmico apresentam maior risco de bloqueio cardíaco e requerem cuidados intensivos neonatais com mais frequência. Além disso, mulheres grávidas com lúpus eritematoso sistêmico (LES) têm taxas de mortalidade aumentadas. Mulheres com lúpus eritematoso sistêmico (LES) também apresentam taxas aumentadas de hipotireoidismo e doença autoimune da tireoide (AITD, definida como a presença de anticorpos tireoidianos com ou sem disfunção tireoidiana). Em um recente estudo de caso-controle realizado por questionário, Yuen et al documentaram uma prevalência de 21% de doença da tireoide em mulheres com lúpus eritematoso sistêmico (LES) versus 10% em controles (p=0,02).

O parto prematuro (PTD), definido como nascimento antes de 37 semanas de gestação, é a principal causa de mortalidade e morbidade neonatal nos Estados Unidos. Apesar de um esforço de saúde pública para diminuir a prevalência de parto prematuro (PTD), a prevalência aumentou de 11% em 1996 para 12,7% em 2007, com um custo social anual de mais de 26 bilhões de dólares. Em uma tentativa de afetar o impacto social do parto prematuro, o Surgeon General estabeleceu a redução da prevalência de parto prematuro para 7,6% como meta do Healthy People 2010. Embora existam fatores de risco para parto prematuro, a maioria das mulheres não tem fatores de risco conhecidos. Recentemente, tanto o hipotireoidismo quanto a doença autoimune da tireoide também foram associados ao parto prematuro.

Dada a prevalência aumentada de resultados negativos documentados em mulheres grávidas com doença da tireoide e as taxas aumentadas de hipotireoidismo e doença autoimune da tireoide em mulheres com lúpus eritematoso sistêmico, os pesquisadores avaliaram anteriormente a prevalência de doenças da tireoide durante a gravidez e pós-parto em mulheres com lúpus sistêmico eritematoso, bem como o resultado da gravidez. Os pesquisadores determinaram que a doença autoimune da tireoide estava associada tanto ao parto prematuro quanto ao aborto espontâneo no Hopkins Lupus Cohort. Isso levou a este pedido para iniciar um ensaio clínico piloto randomizado de levotiroxina na doença autoimune da tireoide na gravidez com lúpus eritematoso sistêmico.

Dados preliminares:

A prevalência de positividade para anticorpos tireoidianos foi de 31,5%. O nascimento prematuro foi fortemente associado à Doença Autoimune da Tireóide no lúpus eritematoso sistêmico (p=0,002). Os investigadores descobriram: 1) uma alta porcentagem de mulheres (13%) fazia reposição de hormônio tireoidiano antes de engravidar, 2) uma alta porcentagem de mulheres (10,9%) apresentava hipotireoidismo subclínico não diagnosticado anteriormente durante a gravidez, 3) 14% das mulheres desenvolveram tireoidite pós-parto, 4) a positividade de anticorpos durante a gravidez não foi preditiva da ocorrência de tireoidite pós-parto e 5) mulheres com doença da tireoide tiveram um aumento dramático na prevalência de parto prematuro em comparação com mulheres que não tinham doença da tireoide. No geral, a porcentagem de mulheres com lúpus eritematoso sistêmico que tiveram doença da tireoide tratada com levotiroxina antes da gravidez, que foram diagnosticadas com doença da tireoide durante a gravidez ou que desenvolveram tireoidite pós-parto foi de 37,9%. Nenhum dos dados demográficos, laboratoriais, de uso de medicamentos ou do índice de atividade da doença afetou a associação de doença autoimune da tireoide com resultado adverso da gravidez.

Significado:

O parto prematuro foi acentuadamente aumentado no grupo de mulheres com Lúpus Eritematoso Sistêmico que tiveram doença da tireoide diagnosticada antes, durante ou no período pós-parto, em comparação com o grupo de mulheres sem doença da tireoide, em nosso estudo anterior. Nossos resultados não foram afetados pela dosagem de prednisona administrada ou pelo título de anticorpo anticardiolipina. Além disso, o aumento da taxa de parto prematuro em mulheres com lúpus eritematoso sistêmico com doença da tireoide não foi secundário à atividade do lúpus eritematoso sistêmico, pois a pontuação da avaliação global do médico e o índice de atividade da doença lúpus eritematosa sistêmica foram semelhantes em mulheres com lúpus eritematoso sistêmico com ou sem tireoide. doença. Esses resultados são consistentes com um crescente corpo de evidências que ligam os distúrbios da tireoide, tanto o hipotireoidismo quanto os anticorpos autoimunes da tireoide em mulheres eutireoidianas, ao parto prematuro.

Em conclusão, mulheres com Lúpus Eritematoso Sistêmico apresentam alta prevalência de hipotireoidismo primário, hipotireoidismo subclínico não diagnosticado e tireoidite pós-parto. Em suma, um mínimo de uma em cada três mulheres grávidas com lúpus eritematoso sistêmico se enquadra em uma dessas categorias. A doença autoimune da tireoide está altamente associada a resultados adversos da gravidez.

Nosso aplicativo atual iniciará um teste piloto de levotiroxina versus placebo nos locais dos Estados Unidos com um longo histórico de interesse em lúpus eritematoso sistêmico e gravidez.

Procedimentos do estudo O lúpus eritematoso sistêmico (LES) será definido pelos critérios de classificação do American College of Rheumatology (ACR) ou pelos critérios revisados ​​do American College of Rheumatology do Systemic Lupus International Collaborative Clinics. Pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) já em uso de levotiroxina e aqueles diagnosticados com hipotireoidismo necessitando de levotiroxina serão excluídos.

Pacientes grávidas com lúpus eritematoso sistêmico com anticorpos tireoidianos autoimunes que derem consentimento informado serão randomizadas para levotiroxina (50mcg) versus placebo.

As medidas de resultados seguirão aquelas usadas no estudo Preditores de resultados de gravidez: biomarcadores na síndrome de anticorpos antifosfolípides (APS) e lúpus eritematoso sistêmico (LES) (PROMISSE). O resultado será um desfecho adverso da gravidez (parto prematuro, aborto espontâneo ou natimorto).

O desfecho é o resultado adverso da gravidez, conforme definido pelo estudo Promisse

O endpoint composto definido como a ocorrência de um ou mais dos seguintes eventos:

1. Morte fetal inexplicável ocorrendo após 12 semanas de gestação
2. Óbito neonatal antes da alta hospitalar e por complicações da prematuridade
3. Parto prematuro indicado antes de 36 semanas de gestação devido à hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia-eclâmpsia ou insuficiência placentária
4. Restrição de crescimento intrauterino (IUGR) A inscrição será no Johns Hopkins Hospital, Hospital for Joint Diseases (Jill Buyon M.D.) Oklahoma Medical Research Foundation (Joan Merrill M.D.), University of Chicago (Tammy Utset M.D., M.P.H.) Duke University Medical Center (Megan Clowse M.D., M.P.H) e Universidade de Stanford (Eliza F. Chakravarty, M.D.). O Dr. D. Ware Branch da Universidade de Utah será o consultor ginecológico para julgar os resultados.

O teste de TSH será realizado usando o método Ultrasensitivo hTSH II em um AbbottAxsym. (Abbott Diagnostics, Abbott Park, Illinois.) Este é um método de imunoensaio enzimático de micropartículas (MEIA). A sensibilidade analítica do Axsym Ultrasensitive hTSH II é de 0,03 uIU/mL. O coeficiente de variação intraensaio (CV) é de 4,35% e o coeficiente de variação (CV) interensaio é de 5,73%. Um TSH maior que 2,5 μU/ml no primeiro trimestre, ou maior que 3,0 μU/ml no segundo ou terceiro trimestre foi considerado anormal. Glinoer et al demonstraram que 18% das mulheres sem doença da tireoide têm um hormônio estimulante da tireoide (TSH) suprimido. Portanto, em nosso estudo anterior, valores de TSH abaixo de 0,3 μU/ml não foram considerados anormais durante a gravidez, a menos que ocorressem após a 20ª semana de gestação.

O anticorpo tiroglobulina sérico (Tg-Ab) e o anticorpo peroxidase da tireóide (TPO-Ab), também teste de pesquisa, serão medidos por ensaio imunossorvente ligado a enzima (KRONUS KalibreTM Thyroglobulin Antibody and Thyroid Peroxidase Antibody ELISA kits serão gentilmente fornecidos pela KRONUS Corp, Boise, ID). Níveis séricos de anti-Tg acima de 3 U/mL foram considerados positivos e níveis de anti-TPO acima de 2 U/mL serão considerados positivos.

Duração do estudo e número de visitas de estudo exigidas dos participantes da pesquisa:

A duração do estudo é de até 36 semanas de gravidez após a triagem. O paciente será visto mensalmente usando as diretrizes clínicas aceitas elaboradas para o estudo PROMISSE (Preditores do resultado da gravidez: biomarcadores na síndrome do anticorpo antifosfolípide (APS) e lúpus eritematoso sistêmico (LES)), um estudo prospectivo financiado pelo Instituto Nacional de Saúde de o papel dos anticorpos antifosfolípides na gravidez. Em cada consulta de gravidez, o Índice de Atividade da Doença da Gravidez com Lúpus Eritematoso Stemic (SLEPDAI), avaliação global do médico, pressão arterial, relação proteína/creatinina na urina, Complemento 3 (C3), Complemento 4 (C4) e DNA anti-dupla fita serão registrados . Anticardiolipina e anticoagulante lúpico serão registrados como parte do tratamento padrão. Todas as mulheres serão acompanhadas por seu reumatologista e seu obstetra.

Planeje relatar problemas imprevistos ou desvios de estudo. O Comitê de Monitoramento de Segurança de Dados revisará todos os eventos adversos mensalmente. Todos os eventos adversos graves serão relatados de acordo com os regulamentos federais e JHM-IRB Definição de falha no tratamento ou critérios de remoção do participante. A falha do tratamento não se aplica.

1. Pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) que apresentam uma reação alérgica à Levolevotiroxina.
2. Pacientes que não aderiram às instruções do estudo.
3. Pacientes que desenvolvem eventos adversos de médio a grave.
4. Retirada de consentimento.
5. Um paciente com hipotireoidismo clínico, hormônio estimulante da tireoide elevado ou hipertireoidismo clínico

5. Critérios de Inclusão/Exclusão Critérios de Inclusão Todas as gestantes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) (18 a 45 anos) antes de 14 semanas de gestação, com anticorpos tireoidianos autoimunes Critérios de exclusão

• Pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) já em uso de levotiroxina.
• Os pacientes diagnosticados com hipotireoidismo precisam de levotiroxina como parte do tratamento padrão 6. Drogas/ Substâncias/ Dispositivos Em um estudo prospectivo, Negro et. al demonstrou que a tiroxina dada a mulheres com anticorpos antitireoidianos diminuiu significativamente a taxa de aborto espontâneo e prematuro. Os investigadores planejam administrar o medicamento/placebo apenas durante a gravidez.

A dose será de 50 mcg por dia.