Levothyroxin hos gravide SLE-patienter

Formål: Efterforskerne antager, at levothyroxin reducerer aborter og for tidlig fødsel.

Efterforskerne vil sammenligne levothyroxin versus placebo for at bestemme virkningerne på gravide kvinder med autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom.

Baggrund: De sidste to årtier har været vidne til en eksplosion af ny forskning, der dokumenterer den skadelige indvirkning, som skjoldbruskkirtelsygdom har på graviditet og postpartum-perioden i forhold til abort, præmatur fødsel, intelligenskvotient (IQ) for det ufødte barn og moderens helbred. efter fødslen. Både subklinisk hypothyroidisme og thyreoidea-antistofpositivitet hos euthyroid-kvinder er blevet forbundet med abort og præterm fødsel. .Selv mindre forstyrrelser af skjoldbruskkirtelfunktionen er blevet forbundet med nedsatte intelligenskvotienter og nedsat neurologisk udvikling af det ufødte barn. Cirka 5 % af alle gravide kvinder har en skjoldbruskkirtellidelse (enten subklinisk eller åbenlys hypothyroidisme eller hyperthyroidisme). Intervention under graviditet med levothyroxin hos euthyroid-skjoldbruskkirtel-antistof-positive kvinder har vist sig i et prospektivt studie, udført i et område med mild jodmangel, at reducere frekvensen af ​​både spontan abort og for tidlig fødsel signifikant.

Det er også dokumenteret, at SLE har en negativ indvirkning på graviditeten. Kvinder med systemisk lupus erythematosus (SLE) har øget hyppighed af abort og for tidlig fødsel, især i forbindelse med aktiv systemisk lupus erythematosus og antiphospholipid-antistoffer. Afkom af kvinder med systemisk lupus erythematosus har øget risiko for hjerteblokade og kræver hyppigere behandling på neonatal intensivafdeling. Desuden har gravide kvinder med systemisk lupus erythematosus (SLE) øget dødelighed. Kvinder med systemisk lupus erythematosus (SLE) har også øget forekomst af hypothyroidisme og autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom (AITD, defineret som tilstedeværelsen af ​​skjoldbruskkirtelantistoffer med eller uden skjoldbruskkirteldysfunktion). I et nyligt case-kontrolstudie udført med spørgeskema dokumenterede Yuen et al. en 21 % prævalens af skjoldbruskkirtelsygdom hos systemisk lupus erythematosus (SLE) kvinder versus 10 % i kontroller (p=0,02).

Preterm fødsel (PTD), defineret som fødsel før 37 ugers svangerskab, er den førende årsag til neonatal dødelighed og sygelighed i USA. På trods af en folkesundhedsindsats for at mindske prævalensen af ​​præterm fødsel (PTD), er prævalensen steget fra 11 % i 1996 til 12,7 % i 2007, med en årlig samfundsomkostning på over 26 milliarder dollars. I et forsøg på at påvirke den samfundsmæssige påvirkning af præmatur fødslen, gjorde kirurgen en reduktion af prævalensen af ​​præmatur fødsler til 7,6 % til et mål for Healthy People 2010. Selvom der findes risikofaktorer for for tidlig fødsel, har størstedelen af ​​kvinder ingen kendte risikofaktorer. For nylig er både hypothyroidisme og autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom også blevet forbundet med for tidlig fødsel.

I betragtning af den øgede forekomst af negative resultater dokumenteret hos gravide kvinder med skjoldbruskkirtelsygdom og de øgede forekomster af hypothyroidisme og autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom hos kvinder med systemisk lupus erythematosus, har efterforskerne tidligere evalueret forekomsten af ​​skjoldbruskkirtelsygdom under graviditet og postpartum hos kvinder med systemisk lupus erythematosus, samt graviditetsudfald. Efterforskerne fastslog, at autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom var forbundet med både for tidlig fødsel og abort i Hopkins Lupus-kohorten. Dette har ført til denne ansøgning om at påbegynde et randomiseret pilotforsøg med levothyroxin i autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom i systemisk lupus erythematosus graviditet.

Foreløbige data:

Prævalensen af ​​positivitet for thyroidea-antistof var 31,5 %. For tidlig fødsel var stærkt forbundet med autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom ved systemisk lupus erythematosus (p=0,002). Efterforskerne fandt: 1) en høj procentdel af kvinder (13 %) var i behandling med thyreoideahormonerstatning før de blev gravide, 2) en høj procentdel af kvinder (10,9 %) præsenterede for tidligere udiagnosticeret subklinisk hypothyroidisme under graviditeten, 3) 14 % af kvinder kvinder udviklede postpartum thyroiditis, 4) antistofpositivitet under graviditeten var ikke prædiktiv for forekomsten af ​​postpartum thyroiditis, og 5) kvinder med thyreoideasygdom havde en dramatisk stigning i prævalensen af ​​præmatur fødsel sammenlignet med kvinder, der ikke havde nogen skjoldbruskkirtelsygdom. Samlet set var procentdelen af ​​kvinder med systemisk lupus erythematosus, som enten havde levothyroxinbehandlet skjoldbruskkirtelsygdom før graviditeten, som blev diagnosticeret med skjoldbruskkirtelsygdom under graviditeten, eller som udviklede postpartum thyroiditis, 37,9 %. Ingen af ​​de demografiske, laboratorie-, medicinbrugs- eller sygdomsaktivitetsindeksdata påvirkede sammenhængen mellem autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom og ugunstigt graviditetsudfald.

Betydning:

For tidlig fødsel var markant øget i gruppen af ​​systemisk lupus erythematosus-kvinder, som fik diagnosticeret skjoldbruskkirtelsygdom enten før, under eller i postpartum-perioden, sammenlignet med gruppen af ​​kvinder, der var fri for skjoldbruskkirtelsygdom, i vores tidligere undersøgelse. Vores resultater blev ikke påvirket af doseringen af ​​administreret prednison eller cardiolipin-antistoftiteren. Ydermere var den øgede frekvens af præmatur fødsel hos kvinder med systemisk lupus erythematosus med skjoldbruskkirtelsygdom ikke sekundær til systemisk lupus erythematosus-aktivitet, da Physician Global Assessment-score og systemisk lupus erythematosus-sygdomsaktivitetsindeks var ens hos kvinder med systemisk lupus erythematosus med eller uden skjoldbruskkirtel sygdom. Disse resultater er i overensstemmelse med en voksende mængde af beviser, der forbinder skjoldbruskkirtelsygdomme, både hypothyroidisme og autoimmune skjoldbruskkirtelantistoffer hos euthyroid kvinder, til for tidlig fødsel.

Som konklusion har kvinder med systemisk lupus erythematosus en høj forekomst af primær hypothyroidisme, udiagnosticeret subklinisk hypothyroidisme og postpartum thyroiditis. Alt i alt falder mindst én ud af tre gravide kvinder med systemisk lupus erythematosus i en af ​​disse kategorier. Autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom er stærkt forbundet med ugunstige graviditetsresultater.

Vores nuværende ansøgning vil påbegynde et pilotforsøg med levothyroxin versus placebo på steder i USA med en lang erfaring med interesse for systemisk lupus erythematosus og graviditet.

Undersøgelsesprocedurer Systemisk lupus erythematosus (SLE) vil blive defineret af American College of Rheumatology (ACR) klassifikationskriterier eller af Systemic Lupus International Collaborative Clinics reviderede American College of Rheumatology-kriterier. Systemisk lupus erythematosus (SLE)-patienter, der allerede er i behandling med levothyroxin, og patienter, der opdages at være hypothyroid, der har behov for levothyroxin, vil blive udelukket.

Gravide patienter med systemisk lupus erythematosus med autoimmune skjoldbruskkirtelantistoffer, som giver informeret samtykke, vil blive randomiseret til levothyroxin (50 mcg) versus placebo.

Resultatmål vil følge dem, der blev brugt i Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkører i anti-phospholipid antistof syndrom (APS) og systemisk lupus erythematosus (SLE) (PROMISSE) undersøgelse. Resultatet vil være ugunstigt graviditetsudfald (for tidlig fødsel, abort eller dødfødsel).

Endepunktet er uønsket graviditetsresultat som defineret af Promisse-undersøgelsen

Det sammensatte endepunkt defineret som forekomsten af ​​en eller flere af følgende hændelser:

1. Ellers uforklarlig fosterdød efter 12 ugers graviditet
2. Neonatal død forud for hospitalsudskrivning og på grund af komplikationer til præmaturitet
3. Indiceret for tidlig fødsel før 36 ugers svangerskab på grund af svangerskabsforhøjet blodtryk, præeklampsi-eklampsi eller placenta insufficiens
4. Intrauterin vækstrestriktion (IUGR) Tilmelding vil ske på Johns Hopkins Hospital, Hospital for Joint Diseases (Jill Buyon M.D.) Oklahoma Medical Research Foundation (Joan Merrill M.D.), University of Chicago (Tammy Utset M.D., M.P.H.) Duke University Medical Center (Megan Clowse) M.D., M.P.H.) og Stanford University (Eliza F. Chakravarty, M.D.). Dr. D. Ware Branch ved University of Utah vil være den gynækologiske konsulent til at bedømme resultaterne.

TSH-testning vil blive udført ved hjælp af Ultrasensitive hTSH II-metoden på en AbbottAxsym. (Abbott Diagnostics, Abbott Park, Illinois.) Dette er en mikropartikelenzymimmunoassay (MEIA) metode. Den analytiske følsomhed af Axsym Ultrasensitive hTSH II er 0,03 uIU/ml. Intraassay variationskoefficienten (CV) er 4,35% og interassay variationskoefficienten (CV) er 5,73%. En TSH større end 2,5 μU/ml i første trimester eller større end 3,0 μU/ml i andet eller tredje trimester blev betragtet som unormal. Glinoer et al har påvist, at 18% af kvinder uden skjoldbruskkirtelsygdom har et undertrykt thyreoideastimulerende hormon (TSH). I vores tidligere undersøgelse blev TSH-værdier under 0,3 μU/ml derfor ikke betragtet som unormale under graviditeten, medmindre det opstod efter den 20. graviditetsuge.

Serum-thyroglobulin-antistof (Tg-Ab) og thyroidea-peroxidase-antistof (TPO-Ab), også forskningstest, vil blive målt ved hjælp af enzym-linked immunosorbent assay (KRONUS KalibreTM Thyroglobulin Antibody and Thyroid Peroxidase Antibody ELISA-sæt vil venligst blive leveret af KRONUS Boise, ID). Serum-anti-Tg-niveauer over 3 U/mL blev betragtet som positive, og anti-TPO-niveauer over 2 U/mL vil blive betragtet som positive.

Studievarighed og antal studiebesøg, der kræves af forskningsdeltagere:

Undersøgelsens varighed er op til 36 ugers graviditet efter screening. Patienten vil blive tilset månedligt ved hjælp af de accepterede kliniske retningslinjer, der er udviklet til PROMISSE (Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) and Systemic Lupus Erythematosus (SLE)), en National Institute of Health-finansieret prospektiv undersøgelse af antiphospholipid-antistoffernes rolle i graviditeten. Ved hvert graviditetsbesøg vil Stemic Lupus Erythematosus Pregnancy Disease Activity Index (SLEPDAI), lægens globale vurdering, blodtryk, urinprotein til kreatinin-forhold, Komplement 3 (C3), Komplement 4 (C4) og anti-dobbeltstrenget DNA blive registreret . Anticardiolipin og lupus antikoagulant vil blive registreret som en del af standardbehandlingen. Alle kvinder vil blive fulgt af både deres reumatolog og deres fødselslæge.

Planlæg for rapportering af uforudsete problemer eller undersøgelsesafvigelser. Datasikkerhedsovervågningsudvalget vil gennemgå alle uønskede hændelser månedligt. Alle alvorlige bivirkninger vil blive rapporteret i henhold til føderale og JHM-IRB regulativer. Definition af behandlingssvigt eller kriterier for fjernelse af deltagere. Behandlingssvigt gælder ikke.

1. Systemisk lupus erythematosus (SLE) patienter, der oplever en allergisk reaktion på Levolevothyroxin.
2. Patienter, der ikke overholder studievejledningen.
3. Patienter, der udvikler mellemstore til svære bivirkninger.
4. Tilbagetrækning af samtykke.
5. En patient med klinisk hypothyroidisme, forhøjet thyreoideastimulerende hormon eller klinisk hyperthyroidisme

5. Inklusions-/udelukkelseskriterier Inklusionskriterier Alle systemisk lupus erythematosus (SLE) gravide kvinder (i alderen 18 - 45 år) før 14 ugers graviditet, med autoimmune thyreoidea-antistoffer Eksklusionskriterier

• Systemisk lupus erythematosus (SLE) patienter, der allerede er i behandling med levothyroxin.
• De patienter, der er opdaget at være hypothyroid, som har behov for levothyroxin som en del af standardbehandlingen 6. Lægemidler/ Stoffer/ Udstyr I en prospektiv undersøgelse Negro et. al har vist, at thyroxin givet til kvinder med antithyreoidea-antistoffer signifikant reducerede frekvensen af ​​både spontan abort og præmature. Efterforskerne planlægger kun at administrere lægemidlet/placeboet i hele graviditeten.

Dosis vil være 50 mcg dagligt.