Levothyroxine bij zwangere SLE-patiënten

Doelstellingen: De onderzoekers veronderstellen dat levothyroxine miskramen en vroeggeboorte vermindert.

De onderzoekers zullen levothyroxine vergelijken met placebo om de effecten op zwangere vrouwen met auto-immuunziekte van de schildklier te bepalen.

Achtergrond: De afgelopen twee decennia is er een explosie geweest van nieuw onderzoek dat de schadelijke invloed documenteert die schildklieraandoeningen hebben op zwangerschap en de postpartumperiode, in relatie tot miskraam, vroeggeboorte, intelligentiequotiënt (IQ) van het ongeboren kind en de gezondheid van de moeder postpartum. Zowel subklinische hypothyreoïdie als positiviteit van schildklierantilichamen bij euthyroïde vrouwen zijn in verband gebracht met een miskraam en vroeggeboorte. Zelfs kleine verstoringen van de schildklierfunctie zijn in verband gebracht met verminderde intelligentiequotiënten en verminderde neurologische ontwikkeling van het ongeboren kind. Ongeveer 5% van alle zwangere vrouwen heeft een schildklieraandoening (subklinische of openlijke hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie). Interventie tijdens de zwangerschap met levothyroxine bij vrouwen die positief zijn voor euthyroïde schildklierantilichamen is aangetoond in een prospectieve studie, uitgevoerd in een gebied met milde jodiumdeficiëntie, om het aantal spontane miskramen en vroeggeboorte aanzienlijk te verminderen.

Van SLE is ook gedocumenteerd dat het een negatieve invloed heeft op de zwangerschap. Vrouwen met systemische lupus erythematosus (SLE) hebben meer miskramen en vroeggeboorte, vooral in de setting van actieve systemische lupus erythematosus en antifosfolipide-antilichamen. De nakomelingen van vrouwen met systemische lupus erythematosus lopen een verhoogd risico op hartblokkades en hebben vaker neonatale intensive care-zorg nodig. Bovendien hebben zwangere vrouwen met systemische lupus erythematosus (SLE) hogere sterftecijfers. Vrouwen met systemische lupus erythematosus (SLE) hebben ook vaker hypothyreoïdie en auto-immuunziekte van de schildklier (AITD, gedefinieerd als de aanwezigheid van schildklierantilichamen met of zonder schildklierdisfunctie). In een recente case-control studie, uitgevoerd door middel van een vragenlijst, documenteerden Yuen et al. een prevalentie van 21% van schildklieraandoeningen bij vrouwen met systemische lupus erythematosus (SLE) versus 10% bij controles (p=0,02).

Vroeggeboorte (PTD), gedefinieerd als geboorte vóór 37 weken zwangerschap, is de belangrijkste oorzaak van neonatale mortaliteit en morbiditeit in de Verenigde Staten. Ondanks inspanningen van de volksgezondheid om de prevalentie van vroeggeboorte (PTD) te verminderen, is de prevalentie gestegen van 11% in 1996 tot 12,7% in 2007, met een jaarlijkse maatschappelijke kost van meer dan 26 miljard dollar. In een poging om de maatschappelijke impact van vroeggeboorte te beïnvloeden, stelde de Surgeon General het verminderen van de prevalentie van vroeggeboorte tot 7,6% tot een doel van Healthy People 2010. Hoewel er risicofactoren voor vroeggeboorte bestaan, heeft de meerderheid van de vrouwen geen bekende risicofactoren. Onlangs zijn zowel hypothyreoïdie als auto-immuunziekte van de schildklier ook in verband gebracht met vroeggeboorte.

Gezien de verhoogde prevalentie van negatieve uitkomsten die zijn gedocumenteerd bij zwangere vrouwen met schildklieraandoeningen, en de verhoogde percentages van hypothyreoïdie en auto-immuunziekte van de schildklier bij vrouwen met systemische lupus erythematosus, evalueerden de onderzoekers eerder de prevalentie van schildklieraandoeningen tijdens de zwangerschap en postpartum bij vrouwen met systemische lupus. erythematosus, evenals de uitkomst van de zwangerschap. De onderzoekers stelden vast dat auto-immuunziekte van de schildklier in verband werd gebracht met zowel vroeggeboorte als miskraam in het Hopkins Lupus Cohort. Dit heeft geleid tot deze aanvraag voor het starten van een gerandomiseerde klinische proef met levothyroxine bij auto-immuunziekte van de schildklier bij zwangerschap met systemische lupus erythematosus.

Voorlopige gegevens:

De prevalentie van positiviteit voor schildklierantilichamen was 31,5%. Vroeggeboorte was sterk geassocieerd met auto-immuunziekte van de schildklier bij systemische lupus erythematosus (p=0,002). De onderzoekers vonden: 1) een hoog percentage vrouwen (13%) gebruikte schildklierhormoonvervanging voordat ze zwanger werden, 2) een hoog percentage vrouwen (10,9%) presenteerde zich met niet eerder gediagnosticeerde subklinische hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap, 3) 14% van de vrouwen ontwikkelden postpartum thyroïditis, 4) antilichaampositiviteit tijdens de zwangerschap was niet voorspellend voor het optreden van postpartum thyroïditis, en 5) vrouwen met een schildklieraandoening hadden een dramatische toename van de prevalentie van vroeggeboorte in vergelijking met vrouwen die geen schildklieraandoening hadden. Over het algemeen was het percentage vrouwen met systemische lupus erythematosus die vóór de zwangerschap een met levothyroxine behandelde schildklieraandoening hadden, bij wie tijdens de zwangerschap de diagnose schildklieraandoening werd gesteld of die postpartum thyroïditis ontwikkelden, 37,9%. Geen van de demografische, laboratorium-, medicatiegebruik- of ziekteactiviteitsindexgegevens had invloed op het verband tussen auto-immuunziekte van de schildklier en een ongunstige zwangerschapsuitkomst.

Betekenis:

Vroeggeboorte was aanzienlijk toegenomen in de groep vrouwen met systemische lupus erythematosus bij wie een schildklieraandoening was vastgesteld vóór, tijdens of in de postpartumperiode, in vergelijking met de groep vrouwen die geen schildklieraandoening hadden, in onze vorige studie. Onze resultaten werden niet beïnvloed door de toegediende dosis prednison of de cardiolipine-antilichaamtiter. Bovendien was het verhoogde percentage vroeggeboorte bij vrouwen met systemische lupus erythematosus met schildklieraandoeningen niet secundair aan de activiteit van systemische lupus erythematosus, aangezien de Physician Global Assessment-score en de systemische lupus erythematosus Disease Activity Index vergelijkbaar waren bij vrouwen met systemische lupus erythematosus met of zonder schildklier. ziekte. Deze resultaten komen overeen met een groeiend aantal bewijzen dat een verband legt tussen schildklieraandoeningen, zowel hypothyreoïdie als auto-immuunschildklierantistoffen bij euthyroïde vrouwen, en vroeggeboorte.

Concluderend hebben vrouwen met systemische lupus erythematosus een hoge prevalentie van primaire hypothyreoïdie, niet-gediagnosticeerde subklinische hypothyreoïdie en postpartum-thyroïditis. Kortom, minimaal één op de drie zwangere vrouwen met systemische lupus erythematosus valt in een van deze categorieën. Auto-immuunziekte van de schildklier wordt sterk geassocieerd met ongunstige zwangerschapsuitkomsten.

Onze huidige toepassing zal een proefonderzoek starten van levothyroxine versus placebo op de locaties in de Verenigde Staten met een lange staat van dienst van interesse in systemische lupus erythematosus en zwangerschap.

Studieprocedures Systemische lupus erythematosus (SLE) zal worden gedefinieerd door de classificatiecriteria van het American College of Rheumatology (ACR) of door de door de Systemic Lupus International Collaborative Clinics herziene criteria van het American College of Rheumatology. Patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE) die al levothyroxine gebruiken en degenen waarvan is vastgesteld dat ze hypothyroïd zijn en levothyroxine nodig hebben, worden uitgesloten.

Zwangere patiënten met systemische lupus erythematosus met auto-immune schildklierantilichamen die geïnformeerde toestemming geven, worden gerandomiseerd naar levothyroxine (50 mcg) versus placebo.

De uitkomstmaten volgen die gebruikt in de studie Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) and Systemic Lupus Erythematosus (SLE) (PROMISSE). Het resultaat is een ongunstige uitkomst van de zwangerschap (vroeggeboorte, miskraam of doodgeboorte).

Het eindpunt is een ongunstige zwangerschapsuitkomst zoals gedefinieerd door de Promisse-studie

Het samengestelde eindpunt gedefinieerd als het optreden van een of meer van de volgende gebeurtenissen:

1. Anders onverklaarbare foetale dood na 12 weken zwangerschap
2. Neonatale dood voorafgaand aan ontslag uit het ziekenhuis en als gevolg van complicaties van vroeggeboorte
3. Geïndiceerde vroeggeboorte vóór 36 weken zwangerschap vanwege zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie-eclampsie of placenta-insufficiëntie
4. Intra-uteriene groeirestrictie (IUGR) Inschrijving vindt plaats in het Johns Hopkins Hospital, Hospital for Joint Diseases (Jill Buyon M.D.) Oklahoma Medical Research Foundation (Joan Merrill M.D.), University of Chicago (Tammy Utset M.D., M.P.H.) Duke University Medical Center (Megan Clowse M.D., M.P.H) en Stanford University (Eliza F. Chakravarty, M.D.). Dr. D. Ware Branch van de Universiteit van Utah zal de gynaecologische adviseur zijn om de resultaten te beoordelen.

TSH-testen zullen worden uitgevoerd met behulp van de Ultrasensitieve hTSH II-methode op een AbbottAxsym. (Abbott Diagnostics, Abbott Park, Illinois.) Dit is een Microparticle Enzyme Immunoassay (MEIA) methode. De analytische gevoeligheid van de Axsym Ultrasensitieve hTSH II is 0,03 uIU/mL. De intraassay variatiecoëfficiënt (CV) is 4,35% en de interassay variatiecoëfficiënt (CV) is 5,73%. Een TSH van meer dan 2,5 μU/ml in het eerste trimester of meer dan 3,0 μU/ml in het tweede of derde trimester werd als abnormaal beschouwd. Glinoer et al hebben aangetoond dat 18% van de vrouwen zonder schildklierziekte een onderdrukt schildklierstimulerend hormoon (TSH) heeft. Daarom werden in ons vorige onderzoek TSH-waarden onder 0,3 μU/ml niet als abnormaal beschouwd tijdens de zwangerschap, tenzij het optrad na de 20e week van de zwangerschap.

Serumthyroglobuline-antilichaam (Tg-Ab) en schildklierperoxidase-antilichaam (TPO-Ab), ook onderzoekstest, zullen worden gemeten door middel van een enzymgekoppelde immunosorbenttest (KRONUS KalibreTM Thyroglobuline-antilichaam en schildklierperoxidase-antilichaam ELISA-kits worden vriendelijk geleverd door KRONUS Corp, Boise, ID). Serum anti-Tg-spiegels boven 3 E/ml werden als positief beschouwd en anti-TPO-spiegels boven 2 E/ml worden als positief beschouwd.

Studieduur en aantal vereiste studiebezoeken van onderzoeksdeelnemers:

De onderzoeksduur is tot 36 weken zwangerschap na screening. De patiënt zal maandelijks worden gezien volgens de geaccepteerde klinische richtlijnen die zijn opgesteld voor de PROMISSE-studie (Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) and Systemic Lupus Erythematosus (SLE)), een door het National Institute of Health gefinancierde prospectieve studie van de rol van de antifosfolipide-antilichamen tijdens de zwangerschap. Bij elk zwangerschapsbezoek worden de Stemic Lupus Erythematosus Pregnancy Disease Activity Index (SLEPDAI), globale beoordeling door de arts, bloeddruk, urine-eiwit-creatinineverhouding, Complement 3 (C3), Complement 4 (C4) en anti-dubbelstrengs DNA geregistreerd . Anticardiolipine en lupus-anticoagulantia zullen worden geregistreerd als onderdeel van de standaardzorg. Alle vrouwen worden gevolgd door zowel hun reumatoloog als hun verloskundige.

Plan voor het melden van onverwachte problemen of studieafwijkingen. Het Data Safety Monitoring Committee zal maandelijks alle ongewenste voorvallen beoordelen. Alle ernstige ongewenste voorvallen worden gerapporteerd volgens de federale en JHM-IRB-voorschriften Definitie van mislukte behandeling of criteria voor verwijdering van deelnemers. Falen van behandeling is niet van toepassing.

1. Patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE) die een allergische reactie op Levolevothyroxine ervaren.
2. Patiënten die zich niet aan de studie-instructies houden.
3. Patiënten die matige tot ernstige bijwerkingen ontwikkelen.
4. Intrekking van toestemming.
5. Een patiënt met klinische hypothyreoïdie, verhoogd schildklierstimulerend hormoon of klinische hyperthyreoïdie

5. Inclusie-/uitsluitingscriteria Inclusiecriteria Alle systemische lupus erythematosus (SLE) zwangere vrouwen (leeftijd 18 - 45 jaar) vóór 14 weken zwangerschap, met auto-immune schildklierantilichamen Uitsluitingscriteria

• Patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE) gebruiken al levothyroxine.
• Die patiënten waarvan is vastgesteld dat ze hypothyreoïdie hebben en die levothyroxine nodig hebben als onderdeel van de standaardzorg. 6. Geneesmiddelen/Stoffen/Apparaten In een prospectieve studie Negro et. al heeft aangetoond dat thyroxine, gegeven aan vrouwen met antithyroid-antilichamen, het aantal spontane miskramen en vroeggeboorte aanzienlijk verminderde. De onderzoekers zijn van plan het medicijn/placebo alleen toe te dienen voor de duur van de zwangerschap.

De dosis zal 50 mcg per dag zijn.