Levotiroxina in pazienti con LES in gravidanza

Obiettivi: I ricercatori ipotizzano che la levotiroxina riduca gli aborti spontanei e il parto pretermine.

I ricercatori confronteranno la levotiroxina rispetto al placebo per determinare gli effetti sulle donne in gravidanza con malattia autoimmune della tiroide.

Sfondo: gli ultimi due decenni hanno assistito a un'esplosione di nuove ricerche che documentano l'impatto deleterio che la malattia della tiroide ha sulla gravidanza e sul periodo postpartum, in relazione ad aborto spontaneo, parto pretermine, quoziente di intelligenza (QI) del nascituro e salute della madre postpartum. Sia l'ipotiroidismo subclinico che la positività anticorpale tiroidea nelle donne eutiroidee sono state associate ad aborto spontaneo e parto pretermine. .Anche piccole perturbazioni della funzione tiroidea sono state collegate a una diminuzione del quoziente intellettivo ea uno sviluppo neurologico alterato del nascituro. Circa il 5% di tutte le donne in gravidanza ha un disturbo della tiroide (ipotiroidismo o ipertiroidismo subclinico o conclamato). In uno studio prospettico, eseguito in un'area di lieve carenza di iodio, è stato dimostrato che l'intervento in gravidanza con levotiroxina in donne positive agli anticorpi della tiroide eutiroidea riduce significativamente il tasso sia di aborto spontaneo che di parto pretermine.

È stato anche documentato che il LES ha un impatto negativo sulla gravidanza. Le donne con lupus eritematoso sistemico (LES) hanno un aumento dei tassi di aborto spontaneo e parto pretermine, specialmente nel contesto di lupus eritematoso sistemico attivo e anticorpi antifosfolipidi. La progenie di donne con lupus eritematoso sistemico è a maggior rischio di blocco cardiaco e richiede cure intensive neonatali più frequentemente. Inoltre, le donne in gravidanza con lupus eritematoso sistemico (LES) hanno un aumento dei tassi di mortalità. Le donne con lupus eritematoso sistemico (LES) hanno anche un aumento dei tassi di ipotiroidismo e malattia autoimmune della tiroide (AITD, definita come la presenza di anticorpi tiroidei con o senza disfunzione tiroidea). In un recente studio caso-controllo eseguito mediante questionario, Yuen et al. hanno documentato una prevalenza del 21% di malattia tiroidea nelle donne con lupus eritematoso sistemico (LES) rispetto al 10% nei controlli (p=0,02).

Il parto pretermine (PTD), definito come la nascita prima della 37a settimana di gestazione, è la principale causa di mortalità e morbilità neonatale negli Stati Uniti. Nonostante uno sforzo della sanità pubblica per ridurre la prevalenza del parto pretermine (PTD), la prevalenza è aumentata dall'11% nel 1996 al 12,7% nel 2007, con un costo sociale annuo di oltre 26 miliardi di dollari. Nel tentativo di influenzare l'impatto sociale del parto pretermine, il Surgeon General ha reso la riduzione della prevalenza del parto pretermine al 7,6% un obiettivo di Healthy People 2010. Sebbene esistano fattori di rischio per il parto pretermine, la maggior parte delle donne non ha fattori di rischio noti. Recentemente, anche l'ipotiroidismo e la malattia autoimmune della tiroide sono stati collegati al parto pretermine.

Data l'aumentata prevalenza di esiti negativi documentati nelle donne in gravidanza con malattia della tiroide e l'aumento dei tassi di ipotiroidismo e malattia autoimmune della tiroide nelle donne con lupus eritematoso sistemico, i ricercatori hanno precedentemente valutato la prevalenza della malattia della tiroide durante la gravidanza e dopo il parto nelle donne con lupus sistemico eritematoso, così come l'esito della gravidanza. I ricercatori hanno stabilito che la malattia autoimmune della tiroide era associata sia al parto pretermine che all'aborto spontaneo nella Hopkins Lupus Cohort. Ciò ha portato a questa applicazione per iniziare una sperimentazione clinica pilota randomizzata di levotiroxina nella malattia autoimmune della tiroide in gravidanza con lupus eritematoso sistemico.

Dati preliminari:

La prevalenza della positività agli anticorpi tiroidei è stata del 31,5%. La nascita pretermine è stata fortemente associata alla malattia autoimmune della tiroide nel lupus eritematoso sistemico (p=0,002). I ricercatori hanno trovato: 1) un'alta percentuale di donne (13%) era in sostituzione dell'ormone tiroideo prima della gravidanza, 2) un'alta percentuale di donne (10,9%) presentava ipotiroidismo subclinico non diagnosticato in precedenza durante la gravidanza, 3) il 14% di le donne hanno sviluppato tiroidite postpartum, 4) la positività anticorpale durante la gravidanza non era predittiva dell'insorgenza di tiroidite postpartum e 5) le donne con malattia tiroidea hanno avuto un drammatico aumento della prevalenza di parto pretermine rispetto alle donne che non avevano malattia tiroidea. Complessivamente, la percentuale di donne con lupus eritematoso sistemico che avevano una malattia tiroidea trattata con levotiroxina prima della gravidanza, a cui è stata diagnosticata una malattia tiroidea durante la gravidanza o che hanno sviluppato tiroidite postpartum, è stata del 37,9%. Nessuno dei dati demografici, di laboratorio, sull'uso di farmaci o sull'indice di attività della malattia ha influenzato l'associazione della malattia autoimmune della tiroide con l'esito negativo della gravidanza.

Significato:

Il parto pretermine è stato notevolmente aumentato nel gruppo di donne con lupus eritematoso sistemico a cui era stata diagnosticata una malattia della tiroide prima, durante o nel periodo postpartum, rispetto al gruppo di donne che non erano affette da malattia della tiroide, nel nostro studio precedente. I nostri risultati non sono stati influenzati dal dosaggio di prednisone somministrato o dal titolo anticorpale cardiolipina. Inoltre, l'aumento del tasso di parto pretermine nelle donne con lupus eritematoso sistemico con malattia della tiroide non era secondario all'attività del lupus eritematoso sistemico, poiché il punteggio Physician Global Assessment e l'indice di attività della malattia del lupus eritematoso sistemico erano simili nelle donne con lupus eritematoso sistemico con o senza tiroide malattia. Questi risultati sono coerenti con un numero crescente di prove che collegano i disturbi della tiroide, sia l'ipotiroidismo che gli anticorpi autoimmuni della tiroide nelle donne eutiroidee, al parto pretermine.

In conclusione, le donne con lupus eritematoso sistemico hanno un'alta prevalenza di ipotiroidismo primario, ipotiroidismo subclinico non diagnosticato e tiroidite postpartum. In sintesi, almeno una donna su tre in gravidanza con lupus eritematoso sistemico rientra in una di queste categorie. La malattia autoimmune della tiroide è altamente associata a esiti avversi della gravidanza.

La nostra attuale applicazione avvierà una sperimentazione pilota di levotiroxina rispetto al placebo nei siti degli Stati Uniti con una lunga esperienza di interesse per il lupus eritematoso sistemico e la gravidanza.

Procedure dello studio Il lupus eritematoso sistemico (LES) sarà definito dai criteri di classificazione dell'American College of Rheumatology (ACR) o dai criteri rivisti dell'American College of Rheumatology delle Cliniche collaborative internazionali del lupus sistemico. Saranno esclusi i pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) già trattati con levotiroxina e quelli scoperti per essere ipotiroidei che necessitano di levotiroxina.

I pazienti con lupus eritematoso sistemico in gravidanza con anticorpi autoimmuni della tiroide che danno il consenso informato saranno randomizzati a levotiroxina (50 mcg) rispetto al placebo.

Le misure di esito seguiranno quelle utilizzate nello studio Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) and Systemic Lupus Erythematosus (SLE) (PROMISSE). L'esito sarà un esito avverso della gravidanza (parto pretermine, aborto spontaneo o parto morto).

L'endpoint è l'esito avverso della gravidanza come definito dallo studio Promisse

L'endpoint composito definito come il verificarsi di uno o più dei seguenti eventi:

1. Altrimenti morte fetale inspiegabile che si verifica dopo 12 settimane di gestazione
2. Morte neonatale prima della dimissione dall'ospedale e per complicanze della prematurità
3. Parto pretermine indicato prima della 36a settimana di gestazione a causa di ipertensione gestazionale, preeclampsia-eclampsia o insufficienza placentare
4. Restrizione della crescita intrauterina (IUGR) L'arruolamento avverrà presso il Johns Hopkins Hospital, Hospital for Joint Diseases (Jill Buyon M.D.) Oklahoma Medical Research Foundation (Joan Merrill M.D.), University of Chicago (Tammy Utset M.D., M.P.H.) Duke University Medical Center (Megan Clowse MD, MPH) e la Stanford University (Eliza F. Chakravarty, MD). Il dottor D. Ware Branch dell'Università dello Utah sarà il consulente ginecologico per giudicare i risultati.

Il test del TSH verrà eseguito utilizzando il metodo hTSH II ultrasensibile su un AbbottAxsym. (Abbott Diagnostics, Abbott Park, Illinois.) Questo è un metodo immunoenzimatico di microparticelle (MEIA). La sensibilità analitica dell'Axsym Ultrasensitive hTSH II è di 0,03 uIU/mL. Il coefficiente di variazione intradosaggio (CV) è del 4,35% e il coefficiente di variazione interdosaggio (CV) è del 5,73%. Un TSH superiore a 2,5 μU/ml nel primo trimestre o superiore a 3,0 μU/ml nel secondo o terzo trimestre è stato considerato anormale. Glinoer et al. hanno dimostrato che il 18% delle donne senza malattie della tiroide ha un ormone stimolante la tiroide (TSH) soppresso. Pertanto, nel nostro studio precedente, i valori di TSH inferiori a 0,3 μU/ml non erano considerati anormali durante la gravidanza a meno che non si verificassero dopo la 20a settimana di gestazione.

L'anticorpo sierico tireoglobulina (Tg-Ab) e l'anticorpo perossidasi tiroidea (TPO-Ab), anch'essi test di ricerca, saranno misurati mediante test di immunoassorbimento enzimatico (i kit KRONUS KalibreTM Thyroglobulin Antibody and Thyroid Peroxidase Antibody ELISA saranno gentilmente forniti da KRONUS Corp, Boisé, ID). Livelli sierici di anti-Tg superiori a 3 U/mL sono stati considerati positivi e livelli di anti-TPO superiori a 2 U/mL saranno considerati positivi.

Durata dello studio e numero di visite di studio richieste ai partecipanti alla ricerca:

La durata dello studio è fino a 36 settimane di gravidanza dopo lo screening. La paziente verrà visitata mensilmente utilizzando le linee guida cliniche accettate ideate per lo studio PROMISSE (Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) and Systemic Lupus Erythematosus (SLE)), uno studio prospettico finanziato dal National Institute of Health il ruolo degli anticorpi antifosfolipidi in gravidanza. Ad ogni visita di gravidanza, verranno registrati lo Stemic Lupus Erythematosus Pregnancy Disease Activity Index (SLEPDAI), la valutazione globale del medico, la pressione sanguigna, il rapporto tra proteine ​​​​urinarie e creatinina, il complemento 3 (C3), il complemento 4 (C4) e il DNA anti-doppio filamento. . Anticardiolipina e lupus anticoagulante saranno registrati come parte dello standard di cura. Tutte le donne saranno seguite sia dal loro reumatologo che dal loro ostetrico.

Pianificare la segnalazione di problemi imprevisti o deviazioni dallo studio. Il comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati esaminerà mensilmente tutti gli eventi avversi. Tutti gli eventi avversi gravi verranno segnalati secondo i regolamenti federali e JHM-IRB Definizione di fallimento del trattamento o criteri di rimozione dei partecipanti. Il fallimento del trattamento non si applica.

1. Pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) che manifestano una reazione allergica alla levolevotiroxina.
2. Pazienti che non rispettano le istruzioni dello studio.
3. Pazienti che sviluppano eventi avversi da medi a gravi.
4. Revoca del consenso.
5. Un paziente con ipotiroidismo clinico, ormone stimolante la tiroide elevato o ipertiroidismo clinico

5. Criteri di inclusione/esclusione Criteri di inclusione Tutte le donne in gravidanza con lupus eritematoso sistemico (LES) (di età compresa tra 18 e 45 anni) prima delle 14 settimane di gestazione, con anticorpi autoimmuni della tiroide Criteri di esclusione

• Pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) già trattati con levotiroxina.
• Quei pazienti scoperti essere ipotiroidei che necessitano di levotiroxina come parte dello standard di cura 6. Farmaci/Sostanze/Dispositivi In uno studio prospettico Negro et. al ha dimostrato che la tiroxina somministrata a donne con anticorpi antitiroidei ha ridotto significativamente il tasso di aborto spontaneo e pretermine. Gli investigatori prevedono di somministrare il farmaco/placebo solo per la durata della gravidanza.

La dose sarà di 50 mcg al giorno.