Levotyroksiini raskaana olevilla SLE-potilailla

Tavoitteet: Tutkijat olettavat, että levotyroksiini vähentää keskenmenoja ja ennenaikaista synnytystä.

Tutkijat vertaavat levotyroksiinia lumelääkkeeseen määrittääkseen vaikutukset raskaana oleviin naisiin, joilla on autoimmuuninen kilpirauhassairaus.

Taustaa: Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana on tehty räjähdysmäinen uusi tutkimus, joka dokumentoi kilpirauhasen sairauden haitallisia vaikutuksia raskauteen ja synnytyksen jälkeiseen aikaan liittyen keskenmenoon, ennenaikaiseen synnytykseen, syntymättömän lapsen älykkyysosamäärään (IQ) ja äidin terveyteen. synnytyksen jälkeen. Sekä subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta että kilpirauhasen vasta-ainepositiivisuus eutyroidisilla naisilla on yhdistetty keskenmenoon ja ennenaikaiseen synnytykseen. .Pienetkin kilpirauhasen toiminnan häiriöt on yhdistetty alentuneeseen älykkyysosuuteen ja syntymättömän lapsen neurologisen kehityksen heikkenemiseen. Noin 5 %:lla kaikista raskaana olevista naisista on kilpirauhasen vajaatoiminta (joko subkliininen tai ilmeinen kilpirauhasen vajaatoiminta tai hypertyreoosi). Levotyroksiinin käytön raskauden aikana euthyroid-kilpirauhasen vasta-ainepositiivisilla naisilla on osoitettu prospektiivisessa tutkimuksessa, joka tehtiin lievän jodin puutteen alueella, vähentävän merkittävästi sekä spontaanin keskenmenon että ennenaikaisen synnytyksen määrää.

SLE:n on myös dokumentoitu vaikuttavan kielteisesti raskauteen. Naisilla, joilla on systeeminen lupus erythematosus (SLE), on lisääntynyt keskenmenojen ja ennenaikaisten synnytysten määrä, erityisesti aktiivisen systeemisen lupus erythematosuksen ja fosfolipidivasta-aineiden yhteydessä. Systeemistä lupus erythematosusta sairastavien naisten jälkeläisillä on lisääntynyt sydäntukoksen riski ja he tarvitsevat vastasyntyneiden tehohoitoa useammin. Lisäksi raskaana olevien naisten, joilla on systeeminen lupus erythematosus (SLE), kuolleisuus on lisääntynyt. Naisilla, joilla on systeeminen lupus erythematosus (SLE), on myös lisääntynyt kilpirauhasen vajaatoiminta ja autoimmuuni kilpirauhassairaus (AITD, joka määritellään kilpirauhasen vasta-aineiden esiintymiseksi kilpirauhasen toimintahäiriön kanssa tai ilman). Äskettäisessä kyselylomakkeella tehdyssä tapauskontrollitutkimuksessa Yuen ym. dokumentoivat 21 %:n kilpirauhassairauden esiintyvyyden systeemistä lupus erythematosusta (SLE) sairastavilla naisilla verrattuna 10 %:iin kontrolliryhmissä (p=0,02).

Ennenaikainen synnytys (PTD), joka määritellään syntymäksi ennen 37 raskausviikkoa, on johtava vastasyntyneiden kuolleisuuden ja sairastuvuuden syy Yhdysvalloissa. Huolimatta kansanterveystoimista ennenaikaisen synnytyksen (PTD) esiintyvyyden vähentämiseksi, esiintyvyys on kasvanut 11 prosentista vuonna 1996 12,7 prosenttiin vuonna 2007, ja vuosittaiset yhteiskunnalliset kustannukset ovat yli 26 miljardia dollaria. Yrittäessään vaikuttaa ennenaikaisen synnytyksen yhteiskunnallisiin vaikutuksiin General Surgeon General asetti Terveet ihmiset 2010:n tavoitteeksi ennenaikaisen synnytyksen vähentämisen 7,6 prosenttiin. Vaikka ennenaikaisen synnytyksen riskitekijöitä on olemassa, suurimmalla osalla naisista ei ole tunnettuja riskitekijöitä. Viime aikoina sekä kilpirauhasen vajaatoiminta että autoimmuunisairaus on yhdistetty myös ennenaikaiseen synnytykseen.

Ottaen huomioon negatiivisten tulosten lisääntyneen esiintyvyyden raskaana olevilla naisilla, joilla on kilpirauhassairaus, sekä kilpirauhasen vajaatoiminnan ja autoimmuunisten kilpirauhassairauksien lisääntyneen esiintyvyyden naisilla, joilla on systeeminen lupus erythematosus, tutkijat arvioivat aiemmin kilpirauhasen sairauden esiintyvyyttä raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen naisilla, joilla on systeeminen lupus. erythematosus sekä raskauden lopputulos. Tutkijat havaitsivat, että autoimmuunikilpirauhassairaus liittyi sekä ennenaikaiseen synnytykseen että keskenmenoon Hopkins Lupus -kohortissa. Tämä on johtanut tähän hakemukseen levotyroksiinin satunnaistetun kliinisen pilottitutkimuksen aloittamiseksi autoimmuunikilpirauhassairaudessa systeemisessä lupus erythematosus -raskaudessa.

Alustavat tiedot:

Kilpirauhasen vasta-ainepositiivisuuden esiintyvyys oli 31,5 %. Ennenaikainen synnytys liittyi vahvasti autoimmuuniseen kilpirauhassairauteen systeemisessä lupus erythematosuksessa (p=0,002). Tutkijat havaitsivat: 1) suuri osa naisista (13 %) sai kilpirauhashormonikorvaushoitoa ennen raskautta, 2) suuri osa naisista (10,9 %), joilla oli aiemmin diagnosoimaton subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta raskauden aikana, 3) 14 % naisista. naisille kehittyi synnytyksen jälkeinen kilpirauhastulehdus, 4) vasta-ainepositiivisuus raskauden aikana ei ennustanut synnytyksen jälkeisen tyreoidiitin esiintymistä, ja 5) naisilla, joilla oli kilpirauhassairaus, ennenaikaisten synnytysten esiintyvyys lisääntyi dramaattisesti verrattuna naisiin, joilla ei ollut kilpirauhassairautta. Kaiken kaikkiaan systeemistä lupus erythematosusta sairastavien naisten osuus, joilla oli joko levotyroksiinilla hoidettu kilpirauhassairaus ennen raskautta, joilla diagnosoitiin kilpirauhassairaus raskauden aikana tai joille kehittyi synnytyksen jälkeinen kilpirauhastulehdus, oli 37,9 %. Mikään demografisista, laboratoriotutkimuksista, lääkkeiden käytöstä tai sairauden aktiivisuusindeksistä koskevista tiedoista ei vaikuttanut autoimmuunikilpirauhassairauden ja haitallisen raskauden lopputulokseen.

Merkitys:

Ennenaikainen synnytys lisääntyi huomattavasti systeemisen lupus erythematosus -naisten ryhmässä, joilla oli diagnosoitu kilpirauhassairaus joko ennen synnytystä, sen aikana tai sen jälkeen, verrattuna edellisessä tutkimuksessamme kilpirauhassairaudesta vapaaseen ryhmään. Annetun prednisonin annostus tai kardiolipiinivasta-ainetiitteri ei vaikuttanut tuloksiimme. Lisäksi ennenaikaisten synnytysten lisääntyminen systeemistä lupus erythematosusta sairastavilla naisilla, joilla oli kilpirauhassairaus, ei ollut toissijaista systeemisen lupus erythematosus -aktiivisuuden vuoksi, sillä Physician Global Assessment -pisteet ja Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index olivat samankaltaisia ​​naisilla, joilla oli tai ei ollut kilpirauhanen. sairaus. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia ​​kasvavan joukon todisteita, jotka yhdistävät kilpirauhasen häiriöt, sekä kilpirauhasen vajaatoiminta että kilpirauhasen autoimmuunivasta-aineet eutyroidisilla naisilla, ennenaikaiseen synnytykseen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että naisilla, joilla on systeeminen lupus erythematosus, on suuri esiintyvyys primaarista kilpirauhasen vajaatoimintaa, diagnosoimatonta subkliinistä kilpirauhasen vajaatoimintaa ja synnytyksen jälkeistä kilpirauhastulehdusta. Kaiken kaikkiaan vähintään joka kolmas raskaana oleva nainen, jolla on systeeminen lupus erythematosus, kuuluu johonkin näistä luokista. Kilpirauhasen autoimmuunisairaus liittyy vahvasti haitallisiin raskauden tuloksiin.

Nykyinen sovelluksemme aloittaa pilottikokeilun levotyroksiinista lumelääkkeeseen verrattuna Yhdysvalloissa, joilla on pitkä kokemus systeemisestä lupus erythematosuksesta ja raskaudesta.

Tutkimusmenettelyt Systeeminen lupus erythematosus (SLE) määritellään American College of Rheumatologyn (ACR) luokituskriteereillä tai Systemic Lupus International Collaborative Clinicsin tarkistetuilla American College of Rheumatology -kriteereillä. Systeeminen lupus erythematosus (SLE) -potilaat, jotka jo käyttävät levotyroksiinia, ja ne, joilla on todettu olevan kilpirauhasen vajaatoiminta ja tarvitsevat levotyroksiinia, suljetaan pois.

Raskaana olevat Systeeminen lupus erythematosus -potilaat, joilla on kilpirauhasen autoimmuunivasta-aineita ja jotka antavat tietoisen suostumuksensa, satunnaistetaan saamaan levotyroksiinia (50 mikrogrammaa) plaseboon verrattuna.

Tulosmitat noudattavat niitä, joita käytettiin Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) ja Systemic Lupus Erythematosus (SLE) (PROMISSE) -tutkimuksessa. Seurauksena on haitallinen raskaustulos (ennenaikainen synnytys, keskenmeno tai kuolleena syntymä).

Päätepiste on haitallinen raskaustulos Promisse-tutkimuksen mukaisesti

Yhdistelmäpäätepiste, joka määritellään yhden tai useamman seuraavista tapahtumista:

1. Muuten selittämätön sikiön kuolema 12 viikon raskausviikon jälkeen
2. Vastasyntyneen kuolema ennen sairaalasta kotiutumista ja keskosten komplikaatioiden vuoksi
3. Indikoitu ennenaikainen synnytys ennen 36 raskausviikkoa raskausajan hypertension, preeklampsia-eklampsian tai istukan vajaatoiminnan vuoksi
4. Kohdunsisäinen kasvurajoitus (IUGR) Ilmoittautuminen tapahtuu Johns Hopkinsin sairaalassa, nivelsairauksien sairaalassa (Jill Buyon M.D.), Oklahoma Medical Research Foundationissa (Joan Merrill M.D.), Chicagon yliopistossa (Tammy Utset M.D., M.P.H.) Duke University Medical Centerissä (Megan Clowse). M.D., M.P.H) ja Stanfordin yliopisto (Eliza F. Chakravarty, M.D.). Tohtori D. Ware Branch Utahin yliopistosta on gynekologinen konsultti arvioimaan tuloksia.

TSH-testaus suoritetaan Ultrasensitive hTSH II -menetelmällä AbbottAxsym-laitteella. (Abbott Diagnostics, Abbott Park, Illinois.) Tämä on mikrohiukkasentsyymi-immunomääritys (MEIA) -menetelmä. Axsym Ultrasensitive hTSH II:n analyyttinen herkkyys on 0,03 uIU/ml. Analyysin sisäinen variaatiokerroin (CV) on 4,35 % ja määritysten välinen variaatiokerroin (CV) on 5,73 %. TSH:ta yli 2,5 μU/ml ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana tai yli 3,0 μU/ml toisella tai kolmannella kolmanneksella pidettiin epänormaalina. Glinoer ym. ovat osoittaneet, että 18 prosentilla naisista, joilla ei ole kilpirauhassairautta, kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) on estynyt. Siksi edellisessä tutkimuksessamme alle 0,3 μU/ml TSH-arvoja ei pidetty epänormaalina raskauden aikana, ellei se tapahtunut 20. raskausviikon jälkeen.

Seerumin tyroglobuliinivasta-aine (Tg-Ab) ja kilpirauhasperoksidaasivasta-aine (TPO-Ab), myös tutkimustesti, mitataan entsyymi-immunosorbenttimäärityksellä (KRONUS KalibreTM Tyroglobuliini- ja kilpirauhasperoksidaasivasta-aine ELISA-sarjat toimittaa KRONUS Corp, Boise, henkilöllisyystodistus). Seerumin anti-Tg-tasot yli 3 U/ml katsottiin positiivisiksi ja anti-TPO-tasot yli 2 U/ml katsotaan positiivisiksi.

Tutkimuksen kesto ja tutkimukseen osallistuvilta vaadittavien opintokäyntien määrä:

Tutkimuksen kesto on jopa 36 raskausviikkoa seulonnan jälkeen. Potilasta nähdään kuukausittain hyväksyttyjen kliinisten ohjeiden mukaisesti, jotka on laadittu PROMISSE-tutkimukselle (Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) and Systemic Lupus Erythematosus (SLE)), National Institute of Healthin rahoittama prospektiivinen tutkimus. antifosfolipidivasta-aineiden rooli raskauden aikana. Jokaisella raskauskäynnillä kirjataan Stemic Lupus Erythematosus Pregnancy Disease Activity Index (SLEPDAI), lääkärin kokonaisarviointi, verenpaine, virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhde, komplementti 3 (C3), komplementti 4 (C4) ja kaksijuosteinen DNA. . Antikardiolipiini ja lupus-antikoagulantti kirjataan osaksi normaalia hoitoa. Kaikkia naisia ​​seuraavat sekä heidän reumatologinsa että synnytyslääkärinsä.

Suunnittele odottamattomien ongelmien tai tutkimuspoikkeamien ilmoittaminen. Tietoturvallisuuden seurantakomitea arvioi kaikki haittatapahtumat kuukausittain. Kaikki vakavat haittatapahtumat raportoidaan liittovaltion ja JHM-IRB:n määräysten mukaisesti. Hoidon epäonnistumisen määritelmä tai osallistujan poistokriteerit. Hoidon epäonnistuminen ei koske.

1. Systeeminen lupus erythematosus (SLE) -potilaat, joilla on allerginen reaktio levotyroksiinille.
2. Potilaat, jotka eivät noudata tutkimusohjeita.
3. Potilaat, joille kehittyy keskivaikeita tai vakavia haittavaikutuksia.
4. Suostumuksen peruuttaminen.
5. Potilas, jolla on kliininen kilpirauhasen vajaatoiminta, kohonnut kilpirauhasta stimuloiva hormoni tai kliininen kilpirauhasen liikatoiminta

5. Sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit Sisällystyskriteerit Kaikki systeemistä lupus erythematosusta (SLE) sairastavat naiset (18–45-vuotiaat) ennen 14 raskausviikkoa, joilla on autoimmuunikilpirauhasen vasta-aineita.

• Systeeminen lupus erythematosus (SLE) -potilaat, jotka jo käyttävät levotyroksiinia.
• Potilaat, joilla on todettu olevan hypotyreoosi ja jotka tarvitsevat levotyroksiinia osana normaalia hoitoa 6. Lääkkeet/aineet/laitteet Prospektiivitutkimuksessa Negro et. al on osoittanut, että tyroksiini, jota annettiin naisille, joilla oli kilpirauhasen vasta-aineita, vähensi merkittävästi sekä spontaanin keskenmenon että ennenaikaisen keskenmenon määrää. Tutkijat aikovat antaa lääkettä/plaseboa vain raskauden ajan.

Annos on 50 mikrogrammaa päivässä.