Levotyroksin hos gravide SLE-pasienter

Mål: Etterforskerne antar at levotyroksin reduserer spontanaborter og prematur fødsel.

Etterforskerne vil sammenligne levotyroksin versus placebo for å bestemme effekten på gravide kvinner med autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom.

Bakgrunn: De siste to tiårene har vært vitne til en eksplosjon av ny forskning som dokumenterer den skadelige innvirkningen som skjoldbruskkjertelsykdom har på svangerskapet og postpartumperioden, i forhold til spontanabort, prematur fødsel, intelligenskvotient (IQ) til det ufødte barnet og helsen til moren postpartum. Både subklinisk hypotyreose og skjoldbruskkjertelantistoffpositivitet hos euthyroid kvinner har vært assosiert med spontanabort og prematur fødsel. .Selv mindre forstyrrelser av skjoldbruskkjertelfunksjonen har vært knyttet til reduserte intelligenskvotienter og nedsatt nevrologisk utvikling av det ufødte barnet. Omtrent 5 % av alle gravide kvinner har en skjoldbrusklidelse (enten subklinisk eller åpenbar hypotyreose eller hypertyreose). Intervensjon i svangerskap med levotyroksin hos euthyroid-skjoldbruskkjertelantistoff-positive kvinner har vist seg i en prospektiv studie, utført i et område med mild jodmangel, for å signifikant redusere frekvensen av både spontanabort og prematur fødsel.

SLE har også blitt dokumentert å påvirke graviditet negativt. Kvinner med systemisk lupus erythematosus (SLE) har økt forekomst av spontanabort og prematur fødsel, spesielt ved aktiv systemisk lupus erythematosus og antifosfolipidantistoffer. Avkom til kvinner med systemisk lupus erythematosus har økt risiko for hjerteblokkering og trenger oftere neonatal intensivavdeling. Videre har gravide kvinner med systemisk lupus erythematosus (SLE) økt dødelighet. Kvinner med systemisk lupus erythematosus (SLE) har også økte forekomster av hypotyreose og autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom (AITD, definert som tilstedeværelsen av skjoldbruskkjertelantistoffer med eller uten skjoldbruskdysfunksjon). I en nylig case-control studie utført av spørreskjema, dokumenterte Yuen et al en 21 % prevalens av skjoldbrusk sykdom hos systemisk lupus erythematosus (SLE) kvinner versus 10 % i kontrollene (p=0,02).

Preterm fødsel (PTD), definert som fødsel før 37 ukers svangerskap, er den ledende årsaken til neonatal dødelighet og sykelighet i USA. Til tross for et folkehelsearbeid for å redusere prevalensen av preterm fødsel (PTD), har prevalensen økt fra 11 % i 1996 til 12,7 % i 2007, med en årlig samfunnskostnad på over 26 milliarder dollar. I et forsøk på å påvirke den samfunnsmessige virkningen av prematur fødsel, gjorde kirurgen å redusere prevalensen av prematur fødsel til 7,6 % til et mål for Healthy People 2010. Selv om det eksisterer risikofaktorer for tidlig fødsel, har flertallet av kvinner ingen kjente risikofaktorer. Nylig har både hypotyreose og autoimmun skjoldbrusk sykdom også blitt knyttet til prematur fødsel.

Gitt den økte forekomsten av negative utfall dokumentert hos gravide kvinner med skjoldbruskkjertelsykdom, og den økte forekomsten av hypotyreose og autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom hos kvinner med systemisk lupus erythematosus, har etterforskerne tidligere evaluert prevalensen av skjoldbruskkjertelsykdom under graviditet og postpartum hos kvinner med systemisk lupus erythematosus, samt graviditetsutfall. Etterforskerne slo fast at autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom var assosiert med både prematur fødsel og spontanabort i Hopkins Lupus Cohort. Dette har ført til denne søknaden om å starte en randomisert pilotstudie av levotyroksin ved autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom i svangerskap med systemisk lupus erythematosus.

Foreløpige data:

Prevalensen av positivitet for skjoldbruskkjertelantistoff var 31,5 %. Prematur fødsel var sterkt assosiert med autoimmun skjoldbrusk sykdom ved systemisk lupus erythematosus (p=0,002). Etterforskerne fant: 1) en høy prosentandel av kvinner (13 %) var på skjoldbruskhormonerstatning før de ble gravide, 2) en høy prosentandel av kvinner (10,9 %) presenterte tidligere udiagnostisert subklinisk hypotyreose under graviditet, 3) 14 % av kvinner kvinner utviklet postpartum tyreoiditt, 4) antistoffpositivitet under svangerskapet var ikke prediktiv for forekomsten av postpartum tyreoiditt, og 5) kvinner med skjoldbruskkjertelsykdom hadde en dramatisk økning i prevalensen av prematur fødsel sammenlignet med kvinner som ikke hadde noen skjoldbruskkjertelsykdom. Samlet var andelen kvinner med systemisk lupus erythematosus som enten hadde levotyroksinbehandlet skjoldbruskkjertelsykdom før svangerskapet, som ble diagnostisert med skjoldbruskkjertelsykdom under svangerskapet, eller som utviklet postpartum tyreoiditt, 37,9 %. Ingen av de demografiske, laboratorie-, medisinbruks- eller sykdomsaktivitetsindeksdataene påvirket assosiasjonen mellom autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom med uønsket graviditetsutfall.

Betydning:

Prematur fødsel var markert økt i gruppen av systemisk lupus erythematosus-kvinner som hadde diagnostisert skjoldbruskkjertelsykdom enten før, under eller i postpartum-perioden, sammenlignet med gruppen kvinner som var fri for skjoldbruskkjertelsykdom, i vår forrige studie. Resultatene våre ble ikke påvirket av dosen av administrert prednison eller kardiolipinantistofftiteren. Videre var den økte frekvensen av prematur fødsel hos systemisk lupus erythematosus-kvinner med skjoldbruskkjertelsykdom ikke sekundær til systemisk lupus erythematosus-aktivitet, da Physician Global Assessment-score og systemisk lupus erythematosus sykdomsaktivitetsindeks var like hos kvinner med systemisk lupus erythematosus med eller uten skjoldbruskkjertelen sykdom. Disse resultatene stemmer overens med en økende mengde bevis som knytter skjoldbruskkjertelforstyrrelser, både hypotyreose og autoimmune skjoldbruskkjertelantistoffer hos euthyroid kvinner, til for tidlig fødsel.

Avslutningsvis har kvinner med systemisk lupus erythematosus en høy forekomst av primær hypotyreose, udiagnostisert subklinisk hypotyreose og postpartum tyreoiditt. I sum faller minst én av tre gravide kvinner med systemisk lupus erythematosus i en av disse kategoriene. Autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom er sterkt assosiert med ugunstige graviditetsutfall.

Vår nåværende applikasjon vil starte en pilotforsøk med levotyroksin versus placebo på steder i USA med en lang erfaring med interesse for systemisk lupus erythematosus og graviditet.

Studieprosedyrer Systemisk lupus erythematosus (SLE) vil bli definert av American College of Rheumatology (ACR) klassifiseringskriterier eller av Systemic Lupus International Collaborative Clinics reviderte American College of Rheumatology-kriterier. Pasienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) som allerede tar levotyroksin og de som oppdages å ha hypotyreose som trenger levotyroksin, vil bli ekskludert.

Gravide pasienter med systemisk lupus erythematosus med autoimmune antistoffer i skjoldbruskkjertelen som gir informert samtykke vil randomiseres til levotyroksin (50 mcg) versus placebo.

Utfallsmålene vil følge de som er brukt i Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Fospholipid Antibody Syndrome (APS) and Systemic Lupus Erythematosus (SLE) (PROMISSE) studie. Utfallet vil være ugunstig graviditetsutfall (prematur fødsel, spontanabort eller dødfødsel).

Endepunktet er uønsket graviditetsutfall som definert av Promisse-studien

Det sammensatte endepunktet definert som forekomsten av én eller flere av følgende hendelser:

1. Ellers uforklarlig fosterdød som oppstår etter 12 ukers svangerskap
2. Neonatal død før utskrivning fra sykehus og på grunn av komplikasjoner ved prematuritet
3. Indikert prematur fødsel før 36 ukers svangerskap på grunn av svangerskapshypertensjon, preeklampsi-eklampsi eller placentainsuffisiens
4. Intrauterin vekstbegrensning (IUGR) Innmelding vil skje ved Johns Hopkins Hospital, Hospital for Joint Diseases (Jill Buyon M.D.) Oklahoma Medical Research Foundation (Joan Merrill M.D.), University of Chicago (Tammy Utset M.D., M.P.H.) Duke University Medical Center (Megan Clowse) M.D., M.P.H) og Stanford University (Eliza F. Chakravarty, M.D.). Dr. D. Ware Branch ved University of Utah vil være den gynekologiske konsulenten for å bedømme resultatene.

TSH-testing vil bli utført ved hjelp av Ultrasensitive hTSH II-metoden på en AbbottAxsym. (Abbott Diagnostics, Abbott Park, Illinois.) Dette er en mikropartikkelenzymimmunoassay (MEIA) metode. Den analytiske sensitiviteten til Axsym Ultrasensitive hTSH II er 0,03 uIU/ml. Interassay-variasjonskoeffisienten (CV) er 4,35 % og interassay-variasjonskoeffisienten (CV) er 5,73 %. En TSH større enn 2,5 μU/ml i første trimester, eller større enn 3,0 μU/ml i andre eller tredje trimester ble ansett som unormal. Glinoer et al har vist at 18 % av kvinner uten skjoldbruskkjertelsykdom har et undertrykt tyreoideastimulerende hormon (TSH). I vår tidligere studie ble TSH-verdier under 0,3 μU/ml derfor ikke ansett som unormale under graviditet med mindre det skjedde etter 20. svangerskapsuke.

Serum-tyroglobulin-antistoff (Tg-Ab) og tyreoidea-peroksidase-antistoff (TPO-Ab), også forskningstest, vil bli målt ved hjelp av enzymkoblet immunosorbentanalyse (KRONUS KalibreTM Thyroglobulin Antibody and Thyroid Peroxidase Antibody ELISA-sett vil bli levert av KRONUS. Boise, ID). Serum-anti-Tg-nivåer over 3 U/ml ble ansett som positive, og anti-TPO-nivåer over 2 U/mL vil bli ansett som positive.

Studievarighet og antall studiebesøk som kreves av forskningsdeltakere:

Studiens varighet er opptil 36 uker med graviditet etter screening. Pasienten vil bli sett månedlig ved å bruke de aksepterte kliniske retningslinjene utviklet for PROMISSE (Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) and Systemic Lupus Erythematosus (SLE)), en National Institute of Health-finansiert prospektiv studie av rollen til antifosfolipidantistoffene i svangerskapet. Ved hvert svangerskapsbesøk vil Stemic Lupus Erythematosus Pregnancy Disease Activity Index (SLEPDAI), leges globale vurdering, blodtrykk, urinprotein til kreatinin-forhold, komplement 3 (C3), komplement 4 (C4) og anti-dobbeltstrenget DNA bli registrert. . Antikardiolipin og lupus antikoagulant vil bli registrert som en del av standardbehandlingen. Alle kvinner vil bli fulgt av både revmatolog og fødselslege.

Planlegg for rapportering av uforutsette problemer eller studieavvik. Datasikkerhetsovervåkingskomiteen vil vurdere alle uønskede hendelser månedlig. Alle alvorlige uønskede hendelser vil bli rapportert i henhold til føderale og JHM-IRB-forskrifter Definisjon av behandlingssvikt eller kriterier for fjerning av deltaker. Behandlingssvikt gjelder ikke.

1. Pasienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) som opplever en allergisk reaksjon på Levolevotyroksin.
2. Pasienter som ikke følger studieinstruksjonene.
3. Pasienter som utvikler middels til alvorlige bivirkninger.
4. Tilbaketrekking av samtykke.
5. En pasient med klinisk hypotyreose, forhøyet thyreoideastimulerende hormon eller klinisk hypertyreose

5. Inklusjons-/eksklusjonskriterier Inklusjonskriterier Alle gravide kvinner med systemisk lupus erythematosus (SLE) (i alderen 18 - 45 år) før 14 ukers svangerskap, med autoimmune skjoldbruskkjertelantistoffer Eksklusjonskriterier

• Pasienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) som allerede bruker levotyroksin.
• De pasientene som ble oppdaget å være hypotyreoidea som trenger levotyroksin som en del av standardbehandlingen 6. Legemidler/ Stoffer/ Utstyr I en prospektiv studie Negro et. al har vist at tyroksin gitt til kvinner med antithyroidantistoffer betydelig reduserte frekvensen av både spontanabort og premature. Etterforskerne planlegger å administrere stoffet/placeboet kun så lenge svangerskapet varer.

Dosen vil være 50 mcg daglig.