Levothyroxin u těhotných pacientek se SLE

Cíle: Výzkumníci předpokládají, že levothyroxin snižuje počet potratů a předčasných porodů.

Výzkumníci budou porovnávat levothyroxin s placebem, aby určili účinky na těhotné ženy s autoimunitním onemocněním štítné žlázy.

Pozadí:V posledních dvou desetiletích došlo k explozi nových výzkumů dokumentujících škodlivý dopad, který má onemocnění štítné žlázy na těhotenství a poporodní období, ve vztahu k potratu, předčasnému porodu, inteligenčnímu kvocientu (IQ) nenarozeného dítěte a zdraví matky. po porodu . Jak subklinická hypotyreóza, tak pozitivita tyreoidálních protilátek u eutyreoidních žen byly spojeny s potratem a předčasným porodem. Dokonce i malé poruchy funkce štítné žlázy byly spojeny se snížením inteligenčních kvocientů a narušeným neurologickým vývojem nenarozeného dítěte. Přibližně 5 % všech těhotných žen má poruchu štítné žlázy (buď subklinickou nebo zjevnou hypotyreózu nebo hypertyreózu). V prospektivní studii, provedené v oblasti mírného nedostatku jódu, bylo prokázáno, že intervence levotyroxinem v těhotenství u žen s pozitivními euthyroidními tyreoidálními protilátkami významně snižuje míru spontánních potratů i předčasných porodů.

Bylo také prokázáno, že SLE negativně ovlivňuje těhotenství. Ženy se systémovým lupus erythematodes (SLE) mají zvýšený počet potratů a předčasných porodů, zejména v případě aktivního systémového lupus erythematodes a antifosfolipidových protilátek. Potomci žen se systémovým lupus erythematodes jsou vystaveni zvýšenému riziku srdečního bloku a častěji vyžadují neonatální péči na jednotce intenzivní péče. Navíc těhotné ženy se systémovým lupus erythematodes (SLE) mají zvýšenou úmrtnost. Ženy se systémovým lupus erythematodes (SLE) mají také zvýšený výskyt hypotyreózy a autoimunitního onemocnění štítné žlázy (AITD, definované jako přítomnost protilátek štítné žlázy s dysfunkcí štítné žlázy nebo bez ní). V nedávné studii případ-kontrola provedené dotazníkem Yuen et al zdokumentovali 21% prevalenci onemocnění štítné žlázy u žen se systémovým lupus erythematodes (SLE) oproti 10% u kontrol (p=0,02).

Předčasný porod (PTD), definovaný jako porod před 37. týdnem těhotenství, je hlavní příčinou novorozenecké úmrtnosti a morbidity ve Spojených státech. Navzdory snaze veřejného zdraví snížit prevalenci předčasného porodu (PTD) se prevalence zvýšila z 11 % v roce 1996 na 12,7 % v roce 2007, s ročními společenskými náklady přes 26 miliard dolarů. Ve snaze ovlivnit společenský dopad předčasného porodu stanovil generální chirurg snížení prevalence předčasného porodu na 7,6 % za cíl Healthy People 2010. Přestože existují rizikové faktory pro předčasný porod, většina žen nemá žádné známé rizikové faktory. V poslední době je hypotyreóza i autoimunitní onemocnění štítné žlázy spojovány s předčasným porodem.

Vzhledem ke zvýšené prevalenci negativních výsledků dokumentovaných u těhotných žen s onemocněním štítné žlázy a zvýšenému výskytu hypotyreózy a autoimunitního onemocnění štítné žlázy u žen se systémovým lupus erythematodes, vyšetřovatelé dříve hodnotili prevalenci onemocnění štítné žlázy během těhotenství a po porodu u žen se systémovým lupusem. erythematodes, stejně jako výsledek těhotenství. Vyšetřovatelé zjistili, že autoimunitní onemocnění štítné žlázy bylo spojeno s předčasným porodem a potratem v kohortě Hopkins Lupus. To vedlo k této žádosti o zahájení pilotní randomizované klinické studie levothyroxinu u autoimunitního onemocnění štítné žlázy v těhotenství se systémovým lupus erythematodes.

Předběžné údaje:

Prevalence pozitivity tyreoidálních protilátek byla 31,5 %. Předčasný porod byl silně spojen s autoimunitním onemocněním štítné žlázy u systémového lupus erythematodes (p=0,002). Výzkumníci zjistili: 1) vysoké procento žen (13 %) mělo před otěhotněním substituci hormonů štítné žlázy, 2) vysoké procento žen (10,9 %) s dříve nediagnostikovanou subklinickou hypotyreózou během těhotenství, 3) 14 % u žen se rozvinula poporodní tyreoiditida, 4) pozitivita protilátek během těhotenství nebyla prediktivní pro výskyt poporodní tyreoiditidy a 5) ženy s onemocněním štítné žlázy měly dramatický nárůst prevalence předčasného porodu ve srovnání s ženami, které neměly žádné onemocnění štítné žlázy. Celkově bylo procento žen se systémovým lupus erythematodes, které měly před těhotenstvím onemocnění štítné žlázy léčené levothyroxinem, u kterých bylo onemocnění štítné žlázy diagnostikováno během těhotenství, nebo u kterých se rozvinula poporodní tyreoiditida, 37,9 %. Žádné z demografických, laboratorních údajů, údajů o užívání léků nebo indexu aktivity onemocnění neovlivnilo souvislost autoimunitního onemocnění štítné žlázy s nepříznivým výsledkem těhotenství.

Význam:

Předčasný porod byl výrazně zvýšen ve skupině žen se systémovým lupus erythematodes, které měly onemocnění štítné žlázy diagnostikované buď před, během nebo po porodu, ve srovnání se skupinou žen, které neměly onemocnění štítné žlázy v naší předchozí studii. Naše výsledky nebyly ovlivněny dávkou podávaného prednisonu ani titrem protilátek proti kardiolipinu. Navíc zvýšená míra předčasného porodu u žen se systémovým lupus erythematodes s onemocněním štítné žlázy nebyla sekundární k aktivitě systémového lupus erythematodes, protože skóre Physician Global Assessment skóre a index aktivity onemocnění systémovým lupus erythematodes byly podobné u žen se systémovým lupus erythematodes se štítnou žlázou nebo bez štítné žlázy. choroba. Tyto výsledky jsou v souladu s rostoucím množstvím důkazů spojujících poruchy štítné žlázy, jak hypotyreózu, tak autoimunitní protilátky proti štítné žláze u eutyreoidních žen, s předčasným porodem.

Závěrem lze říci, že ženy se systémovým lupus erythematodes mají vysokou prevalenci primární hypotyreózy, nediagnostikované subklinické hypotyreózy a poporodní tyreoiditidy. V souhrnu minimálně jedna ze tří těhotných žen se systémovým lupus erythematodes spadá do jedné z těchto kategorií. Autoimunitní onemocnění štítné žlázy je vysoce spojeno s nepříznivými výsledky těhotenství.

Naše současná aplikace zahájí pilotní studii levothyroxinu versus placebo na místech ve Spojených státech s dlouhou historií zájmu o systémový lupus erythematodes a těhotenství.

Studijní postupy Systémový lupus erythematodes (SLE) bude definován podle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology (ACR) nebo podle revidovaných kritérií American College of Rheumatology International Collaborative Clinics. Pacienti se systémovým lupus erythematodes (SLE), kteří již užívají levothyroxin, a pacienti, u kterých bylo zjištěno, že mají hypotyreózu vyžadující levothyroxin, budou vyloučeni.

Těhotné pacientky se systémovým lupus erythematodes s autoimunitními protilátkami proti štítné žláze, které dají informovaný souhlas, budou randomizovány k léčbě levothyroxinem (50 mcg) oproti placebu.

Výsledky budou následovat ty, které byly použity ve studii Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) a systémový lupus erythematodes (SLE) (PROMISSE). Výsledkem bude nepříznivý výsledek těhotenství (předčasný porod, potrat nebo mrtvé narození).

Koncovým bodem je nepříznivý výsledek těhotenství, jak je definován ve studii Promisse

Složený koncový bod definovaný jako výskyt jedné nebo více z následujících událostí:

1. Jinak nevysvětlitelná smrt plodu po 12 týdnech těhotenství
2. Novorozenecká smrt před propuštěním z nemocnice a v důsledku komplikací nedonošených dětí
3. Indikovaný předčasný porod před 36. týdnem těhotenství z důvodu gestační hypertenze, preeklampsie-eklampsie nebo placentární insuficience
4. Omezení intrauterinního růstu (IUGR) Registrace bude probíhat v nemocnici Johns Hopkins Hospital, Hospital for Joint Diseases (Jill Buyon M.D.) Oklahoma Medical Research Foundation (Joan Merrill M.D.), University of Chicago (Tammy Utset M.D., M.P.H.) Duke University Medical Center (Megan Clowse M.D., M.P.H.) a Stanford University (Eliza F. Chakravarty, M.D.). Dr. D. Ware Branch z University of Utah bude gynekologickým konzultantem, který bude posuzovat výsledky.

Testování TSH bude provedeno metodou Ultrasensitive hTSH II na AbbottAxsym. (Abbott Diagnostics, Abbott Park, Illinois.) Jedná se o metodu mikročásticové enzymové imunoanalýzy (MEIA). Analytická citlivost Axsym Ultrasensitive hTSH II je 0,03 uIU/mL. Variační koeficient v rámci testu (CV) je 4,35 % a koeficient variace mezi testy (CV) je 5,73 %. TSH vyšší než 2,5 μU/ml v prvním trimestru nebo vyšší než 3,0 μU/ml ve druhém nebo třetím trimestru byl považován za abnormální. Glinoer et al prokázali, že 18 % žen bez onemocnění štítné žlázy má potlačený tyreoidální stimulující hormon (TSH). Proto v naší předchozí studii nebyly hodnoty TSH pod 0,3 μU/ml během těhotenství považovány za abnormální, pokud k nim nedošlo po 20. týdnu gestace.

Protilátka proti tyreoglobulinu v séru (Tg-Ab) a protilátka proti tyreoidální peroxidáze (TPO-Ab), také výzkumný test, budou měřeny pomocí enzymatického imunosorbentního testu (soupravy KRONUS KalibreTM Thyroglobulin Antibody and Thyroid Peroxidase Antibody ELISA kits laskavě poskytne KRONUS Corp. Boise, ID). Hladiny anti-Tg v séru nad 3 U/ml byly považovány za pozitivní a hladiny anti-TPO nad 2 U/ml budou považovány za pozitivní.

Délka studia a počet studijních návštěv požadovaných od účastníků výzkumu:

Délka studie je až 36 týdnů těhotenství po screeningu. Pacient bude sledován měsíčně pomocí přijatých klinických pokynů navržených pro studii PROMISSE (Predictory of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) a systémový lupus erythematodes (SLE)), prospektivní studii financovanou Národním institutem zdraví role antifosfolipidových protilátek v těhotenství. Při každé těhotenské návštěvě se zaznamená index aktivity těhotenského onemocnění se stemic lupus erythematodes (SLEPDAI), celkové hodnocení lékařem, krevní tlak, poměr bílkovin v moči ke kreatininu, doplněk 3 (C3), doplněk 4 (C4) a anti-dvojvláknová DNA . Antikardiolipin a lupus antikoagulans budou zaznamenávány jako součást standardní péče. Všechny ženy budou sledovat jak jejich revmatolog, tak jejich porodník.

Plánujte hlášení neočekávaných problémů nebo studijních odchylek. Výbor pro monitorování bezpečnosti dat bude měsíčně posuzovat všechny nežádoucí příhody. Všechny závažné nežádoucí příhody budou hlášeny podle federálních předpisů a předpisů JHM-IRB Definice selhání léčby nebo kritéria pro vyloučení účastníka. Selhání léčby neplatí.

1. Pacienti se systémovým lupus erythematodes (SLE), u kterých se objeví alergická reakce na levevothyroxin.
2. Pacienti, kteří nedodržují pokyny ke studiu.
3. Pacienti, u kterých se vyvinou středně závažné až závažné nežádoucí účinky.
4. Odvolání souhlasu.
5. Pacient s klinickou hypotyreózou, zvýšeným hormonem stimulujícím štítnou žlázu nebo klinickou hypertyreózou

5. Kritéria pro zařazení/vyloučení Kritéria pro zařazení Všechny těhotné ženy se systémovým lupus erythematodes (SLE) (ve věku 18 - 45 let) před 14. týdnem těhotenství s autoimunitními protilátkami štítné žlázy Kritéria vyloučení

• Pacienti se systémovým lupus erythematodes (SLE) již užívají levothyroxin.
• Ti pacienti, u kterých byla zjištěna hypotyreóza, potřebují levothyroxin jako součást standardní péče 6. Léky/látky/ přístroje V prospektivní studii Negro et. al prokázali, že tyroxin podávaný ženám s protilátkami proti štítné žláze signifikantně snížil počet spontánních potratů i předčasného porodu. Vyšetřovatelé plánují podávat lék/placebo pouze po dobu těhotenství.

Dávka bude 50 mcg denně.