Levotiroxina en pacientes embarazadas con LES

Objetivos: Los investigadores plantean la hipótesis de que la levotiroxina disminuye los abortos espontáneos y los partos prematuros.

Los investigadores compararán la levotiroxina con el placebo para determinar los efectos en mujeres embarazadas con enfermedad tiroidea autoinmune.

Antecedentes: Las últimas dos décadas han sido testigos de una explosión de nuevas investigaciones que documentan el impacto nocivo que tiene la enfermedad de la tiroides en el embarazo y el puerperio, en relación con el aborto espontáneo, el parto prematuro, el cociente intelectual (CI) del feto y la salud de la madre posparto Tanto el hipotiroidismo subclínico como la positividad de anticuerpos tiroideos en mujeres eutiroideas se han asociado con aborto espontáneo y parto prematuro. Incluso las perturbaciones menores de la función tiroidea se han relacionado con la disminución de los cocientes de inteligencia y el deterioro del desarrollo neurológico del feto. Aproximadamente el 5% de todas las mujeres embarazadas tienen un trastorno de la tiroides (ya sea hipotiroidismo o hipertiroidismo subclínico o manifiesto). La intervención en el embarazo con levotiroxina en mujeres con anticuerpos antitiroideos eutiroideos positivos ha demostrado en un estudio prospectivo, realizado en un área con deficiencia leve de yodo, que reduce significativamente la tasa de abortos espontáneos y partos prematuros.

También se ha documentado que el LES tiene un impacto negativo en el embarazo. Las mujeres con lupus eritematoso sistémico (LES) tienen mayores tasas de aborto espontáneo y parto prematuro, especialmente en el contexto de lupus eritematoso sistémico activo y anticuerpos antifosfolípidos. Los hijos de mujeres con lupus eritematoso sistémico tienen un mayor riesgo de sufrir un bloqueo cardíaco y requieren atención en la unidad de cuidados intensivos neonatales con más frecuencia. Además, las mujeres embarazadas con lupus eritematoso sistémico (LES) tienen mayores tasas de mortalidad. Las mujeres con lupus eritematoso sistémico (LES) también tienen mayores tasas de hipotiroidismo y enfermedad tiroidea autoinmune (AITD, definida como la presencia de anticuerpos tiroideos con o sin disfunción tiroidea). En un reciente estudio de casos y controles realizado mediante cuestionario, Yuen et al documentaron una prevalencia del 21 % de enfermedad tiroidea en mujeres con lupus eritematoso sistémico (LES) frente al 10 % en controles (p=0,02).

El parto prematuro (PTD), definido como el nacimiento antes de las 37 semanas de gestación, es la principal causa de mortalidad y morbilidad neonatal en los Estados Unidos. A pesar de un esfuerzo de salud pública para disminuir la prevalencia del parto prematuro (PTD), la prevalencia aumentó del 11% en 1996 al 12,7% en 2007, con un costo social anual de más de 26 mil millones de dólares. En un intento por afectar el impacto social del parto prematuro, el Cirujano General hizo que la disminución de la prevalencia del parto prematuro al 7,6 % fuera una meta de Healthy People 2010. Aunque existen factores de riesgo para el parto prematuro, la mayoría de las mujeres no tienen factores de riesgo conocidos. Recientemente, tanto el hipotiroidismo como la enfermedad tiroidea autoinmune también se han relacionado con el parto prematuro.

Dada la mayor prevalencia de resultados negativos documentada en mujeres embarazadas con enfermedad tiroidea y las mayores tasas de hipotiroidismo y enfermedad tiroidea autoinmune en mujeres con lupus eritematoso sistémico, los investigadores evaluaron previamente la prevalencia de enfermedad tiroidea durante el embarazo y el posparto en mujeres con lupus sistémico. eritematoso, así como el resultado del embarazo. Los investigadores determinaron que la enfermedad tiroidea autoinmune se asoció tanto con el parto prematuro como con el aborto espontáneo en la Cohorte de Lupus de Hopkins. Esto ha llevado a esta solicitud para comenzar un ensayo clínico aleatorizado piloto de levotiroxina en la enfermedad tiroidea autoinmune en el embarazo con lupus eritematoso sistémico.

Datos preliminares:

La prevalencia de positividad de anticuerpos tiroideos fue del 31,5%. El parto prematuro se asoció fuertemente con la enfermedad tiroidea autoinmune en el lupus eritematoso sistémico (p=0,002). Los investigadores encontraron: 1) un alto porcentaje de mujeres (13 %) recibían reemplazo de hormonas tiroideas antes de quedar embarazadas, 2) un alto porcentaje de mujeres (10,9 %) presentaba hipotiroidismo subclínico no diagnosticado previamente durante el embarazo, 3) 14 % de las las mujeres desarrollaron tiroiditis posparto, 4) la positividad de anticuerpos durante el embarazo no predijo la aparición de tiroiditis posparto, y 5) las mujeres con enfermedad tiroidea tuvieron un aumento dramático en la prevalencia de parto prematuro en comparación con las mujeres que no tenían enfermedad tiroidea. En general, el porcentaje de mujeres con lupus eritematoso sistémico que tenían enfermedad tiroidea tratada con levotiroxina antes del embarazo, a las que se les diagnosticó enfermedad tiroidea durante el embarazo o que desarrollaron tiroiditis posparto, fue del 37,9 %. Ninguno de los datos demográficos, de laboratorio, de uso de medicamentos o del índice de actividad de la enfermedad afectó la asociación de la enfermedad tiroidea autoinmune con el resultado adverso del embarazo.

Significado:

El parto prematuro aumentó notablemente en el grupo de mujeres con lupus eritematoso sistémico a las que se les diagnosticó enfermedad de la tiroides antes, durante o en el período posparto, en comparación con el grupo de mujeres sin enfermedad de la tiroides en nuestro estudio anterior. Nuestros resultados no se vieron afectados por la dosis de prednisona administrada ni por el título de anticuerpos anticardiolipina. Además, el aumento en la tasa de parto prematuro en las mujeres con lupus eritematoso sistémico con enfermedad de la tiroides no fue secundario a la actividad del lupus eritematoso sistémico, ya que la puntuación de la Evaluación global del médico y el índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico fueron similares en las mujeres con lupus eritematoso sistémico con o sin tiroides. enfermedad. Estos resultados son consistentes con un creciente cuerpo de evidencia que vincula los trastornos de la tiroides, tanto el hipotiroidismo como los anticuerpos tiroideos autoinmunes en mujeres eutiroideas, con el parto prematuro.

En conclusión, las mujeres con lupus eritematoso sistémico tienen una alta prevalencia de hipotiroidismo primario, hipotiroidismo subclínico no diagnosticado y tiroiditis posparto. En resumen, al menos una de cada tres mujeres embarazadas con lupus eritematoso sistémico se encuentra en una de estas categorías. La enfermedad tiroidea autoinmune está altamente asociada con resultados adversos del embarazo.

Nuestra solicitud actual iniciará una prueba piloto de levotiroxina versus placebo en los sitios de los Estados Unidos con un largo historial de interés en el lupus eritematoso sistémico y el embarazo.

Procedimientos del estudio El lupus eritematoso sistémico (LES) se definirá según los criterios de clasificación del American College of Rheumatology (ACR) o según los criterios revisados ​​del American College of Rheumatology de Systemic Lupus International Collaborative Clinics. Se excluirán los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) que ya toman levotiroxina y aquellos que se descubre que tienen hipotiroidismo y necesitan levotiroxina.

Las pacientes embarazadas con lupus eritematoso sistémico con anticuerpos tiroideos autoinmunes que den su consentimiento informado serán aleatorizadas para recibir levotiroxina (50 mcg) versus placebo.

Las medidas de resultado seguirán a las utilizadas en el estudio Predictores del resultado del embarazo: biomarcadores en el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS) y el lupus eritematoso sistémico (LES) (PROMISSE). El resultado será un resultado adverso del embarazo (parto prematuro, aborto espontáneo o muerte fetal).

El criterio de valoración es el resultado adverso del embarazo según lo definido por el estudio Promisse

El punto final compuesto definido como la ocurrencia de uno o más de los siguientes eventos:

1. Muerte fetal inexplicable que ocurre después de las 12 semanas de gestación
2. Muerte neonatal previa al alta hospitalaria y por complicaciones de la prematuridad
3. Parto prematuro indicado antes de las 36 semanas de gestación debido a hipertensión gestacional, preeclampsia-eclampsia o insuficiencia placentaria
4. Restricción del crecimiento intrauterino (IUGR, por sus siglas en inglés) La inscripción será en el Johns Hopkins Hospital, Hospital for Joint Diseases (Jill Buyon M.D.) Oklahoma Medical Research Foundation (Joan Merrill M.D.), University of Chicago (Tammy Utset M.D., M.P.H.) Duke University Medical Center (Megan Clowse M.D., M.P.H) y la Universidad de Stanford (Eliza F. Chakravarty, M.D.). El Dr. D. Ware Branch de la Universidad de Utah será el consultor ginecológico para adjudicar los resultados.

Las pruebas de TSH se realizarán utilizando el método ultrasensible hTSH II en un AbbottAxsym. (Abbott Diagnostics, Abbott Park, Illinois.) Este es un método de inmunoensayo enzimático de micropartículas (MEIA). La sensibilidad analítica del Axsym Ultrasensible hTSH II es de 0,03 uIU/mL. El coeficiente de variación intraensayo (CV) es del 4,35 % y el coeficiente de variación interensayo (CV) es del 5,73 %. Se consideró anormal una TSH superior a 2,5 μU/ml en el primer trimestre o superior a 3,0 μU/ml en el segundo o tercer trimestre. Glinoer et al ha demostrado que el 18% de las mujeres sin enfermedad de la tiroides tienen una hormona estimulante de la tiroides (TSH) suprimida. Por lo tanto, en nuestro estudio anterior, los valores de TSH por debajo de 0,3 μU/ml no se consideraron anormales durante el embarazo a menos que ocurriera después de la semana 20 de gestación.

El anticuerpo sérico de tiroglobulina (Tg-Ab) y el anticuerpo de peroxidasa tiroidea (TPO-Ab), también prueba de investigación, se medirán mediante un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (los kits KRONUS KalibreTM Thyroglobulin Antibody y Thyroid Peroxidase Antibody ELISA serán proporcionados amablemente por KRONUS Corp, Boise, ID). Los niveles séricos de anti-Tg por encima de 3 U/mL se consideraron positivos y los niveles de anti-TPO por encima de 2 U/mL se considerarán positivos.

Duración del estudio y número de visitas de estudio requeridas de los participantes de la investigación:

La duración del estudio es de hasta 36 semanas de embarazo después de la selección. Se verá a la paciente mensualmente utilizando las pautas clínicas aceptadas diseñadas para el estudio PROMISSE (Predictores del resultado del embarazo: biomarcadores en el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS) y el lupus eritematoso sistémico (SLE)), un estudio prospectivo financiado por el Instituto Nacional de Salud de El papel de los anticuerpos antifosfolípidos en el embarazo. En cada visita de embarazo, se registrará el Índice de Actividad de la Enfermedad del Embarazo por Lupus Eritematoso Stemic (SLEPDAI), la evaluación global del médico, la presión arterial, la proporción de proteína en orina a creatinina, el Complemento 3 (C3), el Complemento 4 (C4) y el ADN anti-doble cadena. . La anticardiolipina y el anticoagulante lúpico se registrarán como parte de la atención estándar. Todas las mujeres serán seguidas tanto por su reumatólogo como por su obstetra.

Plan para informar problemas imprevistos o desviaciones del estudio. El Comité de Monitoreo de Seguridad de Datos revisará todos los eventos adversos mensualmente. Todos los eventos adversos graves se informarán de acuerdo con las reglamentaciones federales y JHM-IRB. Definición de fracaso del tratamiento o criterio de eliminación del participante. No se aplica el fracaso del tratamiento.

1. Pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) que experimentan una reacción alérgica a la levolevotiroxina.
2. Pacientes que no cumplen con las instrucciones del estudio.
3. Pacientes que desarrollan eventos adversos de medianos a severos.
4. Retiro del consentimiento.
5. Un paciente con hipotiroidismo clínico, hormona estimulante de la tiroides elevada o hipertiroidismo clínico

5. Criterios de inclusión/exclusión Criterios de inclusión Todas las mujeres embarazadas con lupus eritematoso sistémico (LES) (de 18 a 45 años de edad) antes de las 14 semanas de gestación, con anticuerpos tiroideos autoinmunes Criterios de exclusión

• Pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) que ya reciben levotiroxina.
• Aquellos pacientes con hipotiroidismo descubierto que necesitan levotiroxina como parte del tratamiento estándar 6. Fármacos/ Sustancias/ Dispositivos En un estudio prospectivo Negro et. al ha demostrado que la tiroxina administrada a mujeres con anticuerpos antitiroideos disminuyó significativamente la tasa de abortos espontáneos y prematuros. Los investigadores planean administrar el fármaco/placebo solo durante el embarazo.

La dosis será de 50 mcg diarios.