Lewotyroksyna u ciężarnych pacjentów z SLE

Cele: Badacze postawili hipotezę, że lewotyroksyna zmniejsza liczbę poronień i przedwczesnych porodów.

Badacze porównają lewotyroksynę z placebo, aby określić wpływ na kobiety w ciąży z autoimmunologiczną chorobą tarczycy.

Wprowadzenie: W ciągu ostatnich dwóch dekad nastąpiła eksplozja nowych badań dokumentujących szkodliwy wpływ chorób tarczycy na ciążę i okres poporodowy, w odniesieniu do poronień, porodów przedwczesnych, ilorazu inteligencji (IQ) nienarodzonego dziecka i zdrowia matki po porodzie. Zarówno subkliniczna niedoczynność tarczycy, jak i obecność przeciwciał przeciwtarczycowych u kobiet w eutyreozie były związane z poronieniami i porodami przedwczesnymi. .Nawet niewielkie zaburzenia funkcji tarczycy zostały powiązane z obniżonymi ilorazami inteligencji i upośledzonym rozwojem neurologicznym nienarodzonego dziecka. Około 5% wszystkich kobiet w ciąży ma zaburzenia czynności tarczycy (subkliniczną lub jawną niedoczynność lub nadczynność tarczycy). W prospektywnym badaniu przeprowadzonym na obszarze o łagodnym niedoborze jodu wykazano, że interwencja w ciąży z lewotyroksyną u kobiet w stanie eutyreozy z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwtarczycowych znacząco zmniejsza częstość poronień samoistnych i porodów przedwczesnych.

Udokumentowano również, że SLE negatywnie wpływa na ciążę. Kobiety z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) mają zwiększoną częstość poronień i porodów przedwczesnych, zwłaszcza w przypadku aktywnego tocznia rumieniowatego układowego i przeciwciał antyfosfolipidowych. Potomstwo kobiet z toczniem rumieniowatym układowym jest bardziej narażone na blok serca i częściej wymaga opieki na oddziale intensywnej terapii noworodków. Ponadto, kobiety w ciąży z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) mają zwiększoną śmiertelność. Kobiety z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) mają również zwiększone wskaźniki niedoczynności tarczycy i autoimmunologicznej choroby tarczycy (AITD, definiowanej jako obecność przeciwciał przeciwtarczycowych z lub bez dysfunkcji tarczycy). W niedawnym badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym za pomocą kwestionariusza, Yuen i wsp. udokumentowali 21% występowanie choroby tarczycy u kobiet z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) w porównaniu z 10% w grupie kontrolnej (p=0,02).

Poród przedwczesny (PTD), definiowany jako poród przed 37 tygodniem ciąży, jest główną przyczyną śmiertelności i zachorowalności noworodków w Stanach Zjednoczonych. Pomimo wysiłków w zakresie zdrowia publicznego zmierzających do zmniejszenia częstości występowania porodu przedwczesnego (PTD), częstość występowania wzrosła z 11% w 1996 r. do 12,7% w 2007 r., przy rocznym koszcie społecznym przekraczającym 26 miliardów dolarów. Próbując wpłynąć na społeczny wpływ porodu przedwczesnego, Naczelny Chirurg uczynił zmniejszenie częstości porodu przedwczesnego do 7,6% celem Zdrowych Ludzi 2010. Chociaż istnieją czynniki ryzyka porodu przedwczesnego, większość kobiet nie ma znanych czynników ryzyka. Ostatnio zarówno niedoczynność tarczycy, jak i autoimmunologiczne choroby tarczycy zostały również powiązane z porodem przedwczesnym.

Biorąc pod uwagę zwiększoną częstość występowania negatywnych wyników udokumentowanych u kobiet w ciąży z chorobami tarczycy oraz zwiększone wskaźniki niedoczynności tarczycy i autoimmunologicznych chorób tarczycy u kobiet z toczniem rumieniowatym układowym, badacze wcześniej oceniali częstość występowania chorób tarczycy podczas ciąży i po porodzie u kobiet z toczniem układowym rumieniowaty, jak również przebieg ciąży. Badacze ustalili, że autoimmunologiczna choroba tarczycy była związana zarówno z porodem przedwczesnym, jak i poronieniem w kohorcie Hopkins Lupus. Doprowadziło to do wniosku o rozpoczęcie pilotażowego randomizowanego badania klinicznego lewotyroksyny w autoimmunologicznej chorobie tarczycy w ciąży z toczniem rumieniowatym układowym.

Wstępne dane:

Częstość występowania przeciwciał przeciwtarczycowych wynosiła 31,5%. Przedwczesny poród był silnie związany z autoimmunologiczną chorobą tarczycy w toczniu rumieniowatym układowym (p=0,002). Badacze stwierdzili: 1) wysoki odsetek kobiet (13%) przed zajściem w ciążę stosował hormonalną terapię zastępczą, 2) wysoki odsetek kobiet (10,9%) miał w czasie ciąży nierozpoznaną wcześniej subkliniczną niedoczynność tarczycy, 3) 14% u kobiet rozwinęło się poporodowe zapalenie tarczycy, 4) obecność przeciwciał w czasie ciąży nie była predyktorem wystąpienia poporodowego zapalenia tarczycy, oraz 5) kobiety z chorobą tarczycy miały dramatyczny wzrost częstości porodu przedwczesnego w porównaniu z kobietami, które nie miały choroby tarczycy. Ogółem odsetek kobiet z toczniem rumieniowatym układowym, u których choroba tarczycy była leczona lewotyroksyną przed ciążą, u których zdiagnozowano chorobę tarczycy w czasie ciąży lub u których rozwinęło się poporodowe zapalenie tarczycy, wyniósł 37,9%. Żadne dane demograficzne, laboratoryjne, dotyczące stosowania leków ani wskaźnika aktywności choroby nie miały wpływu na związek autoimmunologicznej choroby tarczycy z niepożądanym przebiegiem ciąży.

Znaczenie:

Poród przedwczesny był znacznie wyższy w grupie kobiet z toczniem rumieniowatym układowym, u których zdiagnozowano chorobę tarczycy przed, w trakcie lub w okresie poporodowym, w porównaniu z grupą kobiet, które nie miały choroby tarczycy w naszym poprzednim badaniu. Na nasze wyniki nie miała wpływu dawka podawanego prednizonu ani miano przeciwciał przeciwko kardiolipinie. Co więcej, zwiększona częstość porodów przedwczesnych u kobiet z toczniem rumieniowatym układowym z chorobą tarczycy nie była wtórna do aktywności tocznia rumieniowatego układowego, ponieważ ogólny wynik oceny lekarza i wskaźnik aktywności choroby tocznia rumieniowatego układowego były podobne u kobiet z toczniem rumieniowatym układowym z tarczycą lub bez niej choroba. Wyniki te są zgodne z rosnącą liczbą dowodów łączących zaburzenia tarczycy, zarówno niedoczynność tarczycy, jak i autoimmunologiczne przeciwciała przeciwtarczycowe u kobiet w eutyreozie, z porodem przedwczesnym.

Podsumowując, kobiety z toczniem rumieniowatym układowym mają wysoką częstość występowania pierwotnej niedoczynności tarczycy, niezdiagnozowanej subklinicznej niedoczynności tarczycy i poporodowego zapalenia tarczycy. Podsumowując, co najmniej jedna na trzy kobiety w ciąży z toczniem rumieniowatym układowym należy do jednej z tych kategorii. Autoimmunologiczna choroba tarczycy jest silnie związana z niekorzystnym przebiegiem ciąży.

Nasza obecna aplikacja rozpocznie pilotażową próbę lewotyroksyny w porównaniu z placebo w ośrodkach w Stanach Zjednoczonych z długą historią zainteresowania toczniem rumieniowatym układowym i ciążą.

Procedury badawcze Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) zostanie zdefiniowany przez kryteria klasyfikacji American College of Rheumatology (ACR) lub przez Systemic Lupus International Collaborative Clinics, zmienione kryteria American College of Rheumatology. Pacjenci z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) przyjmujący już lewotyroksynę oraz pacjenci z rozpoznaną niedoczynnością tarczycy wymagającymi lewotyroksyny zostaną wykluczeni.

Ciężarne Pacjentki z toczniem rumieniowatym układowym z autoimmunologicznymi przeciwciałami przeciwtarczycowymi, które wyrażą świadomą zgodę, zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej lewotyroksynę (50 mcg) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Miary wyników będą zgodne z tymi stosowanymi w badaniu Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) and Systemic Lupus Erythematosus (SLE) (PROMISSE). Rezultatem będzie niekorzystny przebieg ciąży (poród przedwczesny, poronienie lub urodzenie martwego dziecka).

Punktem końcowym jest niepomyślny przebieg ciąży, zgodnie z definicją zawartą w badaniu Promise

Złożony punkt końcowy zdefiniowany jako wystąpienie jednego lub więcej z następujących zdarzeń:

1. Inaczej niewyjaśniona śmierć płodu występująca po 12 tygodniu ciąży
2. Śmierć noworodka przed wypisem ze szpitala oraz z powodu powikłań wcześniactwa
3. Wskazany poród przedwczesny przed 36 tygodniem ciąży z powodu nadciśnienia ciążowego, stanu przedrzucawkowego lub niewydolności łożyska
4. Ograniczenie wzrostu wewnątrzmacicznego (IUGR) Rejestracja odbędzie się w Johns Hopkins Hospital, Hospital for Joint Diseases (Jill Buyon M.D.) Oklahoma Medical Research Foundation (Joan Merrill M.D.), University of Chicago (Tammy Utset M.D., MPH) Duke University Medical Center (Megan Clowse) MD, MPH) i Stanford University (Eliza F. Chakravarty, MD). Dr D. Ware Branch z University of Utah będzie konsultantem ginekologicznym, który oceni wyniki.

Badanie TSH zostanie wykonane przy użyciu ultraczułej metody hTSH II na aparacie AbbottAxsym. (Abbott Diagnostics, Abbott Park, Illinois). Jest to metoda immunoenzymatycznego testu mikrocząsteczkowego (MEIA). Czułość analityczna testu Axsym Ultrasensitive hTSH II wynosi 0,03 uIU/mL. Współczynnik zmienności wewnątrz testu (CV) wynosi 4,35%, a współczynnik zmienności między testami (CV) wynosi 5,73%. TSH większe niż 2,5 μU/ml w pierwszym trymestrze lub większe niż 3,0 μU/ml w drugim lub trzecim trymestrze ciąży uznano za nieprawidłowe. Glinoer i wsp. wykazali, że 18% kobiet bez chorób tarczycy ma obniżony poziom hormonu stymulującego tarczycę (TSH). Dlatego w naszym poprzednim badaniu wartości TSH poniżej 0,3 μU/ml nie były uważane za nieprawidłowe w czasie ciąży, chyba że wystąpiły one po 20. tygodniu ciąży.

Surowicze przeciwciała przeciw tyreoglobulinie (Tg-Ab) i przeciwciała przeciw peroksydazie tarczycowej (TPO-Ab), również test badawczy, zostaną zmierzone za pomocą testu immunoenzymatycznego (zestawy KRONUS KalibreTM Thyroglobulin Antibody i Thyroid Peroxidase Antibody ELISA zostaną dostarczone przez KRONUS Corp, Boise, ID). Poziomy anty-Tg w surowicy powyżej 3 U/ml uznano za dodatnie, a poziomy anty-TPO powyżej 2 U/ml będą uważane za dodatnie.

Czas trwania badania i liczba wizyt studyjnych wymaganych od uczestników badania:

Czas trwania badania wynosi do 36 tygodni ciąży po skriningu. Pacjentka będzie przyjmowana co miesiąc zgodnie z przyjętymi wytycznymi klinicznymi opracowanymi na potrzeby badania PROMISSE (Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) and Systemic Lupus Erythematosus (SLE)), finansowanego przez National rola przeciwciał antyfosfolipidowych w ciąży. Podczas każdej wizyty w ciąży rejestrowany będzie wskaźnik aktywności choroby tocznia rumieniowatego macierzystego (SLEPDAI), ogólna ocena lekarza, ciśnienie krwi, stosunek białka do kreatyniny w moczu, dopełniacz 3 (C3), dopełniacz 4 (C4) i anty-dwuniciowy DNA. . Antykardiolipina i antykoagulant toczniowy będą rejestrowane jako część standardowej opieki. Wszystkie kobiety będą obserwowane przez reumatologa i położnika.

Zaplanuj zgłaszanie nieprzewidzianych problemów lub odchyleń w badaniu. Komitet ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych będzie co miesiąc przeglądać wszystkie zdarzenia niepożądane. Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane będą zgłaszane zgodnie z przepisami federalnymi i przepisami JHM-IRB Definicja niepowodzenia leczenia lub kryteriów usunięcia uczestnika. Niepowodzenie leczenia nie dotyczy.

1. Pacjenci z toczniem rumieniowatym układowym (SLE), u których wystąpiła reakcja alergiczna na lewolewotyroksynę.
2. Pacjenci, którzy nie przestrzegają instrukcji badania.
3. Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane o nasileniu od średniego do ciężkiego.
4. Wycofanie zgody.
5. Pacjent z kliniczną niedoczynnością tarczycy, podwyższonym stężeniem hormonu tyreotropowego lub kliniczną nadczynnością tarczycy

5. Kryteria włączenia/wyłączenia Kryteria włączenia Wszystkie kobiety w ciąży z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) (w wieku od 18 do 45 lat) przed 14 tygodniem ciąży, z autoimmunologicznymi przeciwciałami przeciwko tarczycy Kryteria wyłączenia

• Pacjenci z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) już na lewotyroksynie.
• Ci pacjenci z rozpoznaną niedoczynnością tarczycy, którzy wymagają lewotyroksyny w ramach standardowej opieki 6. Leki/Substancje/Wyroby W badaniu prospektywnym Negro et. wykazali, że tyroksyna podawana kobietom z przeciwciałami przeciwtarczycowymi znacząco zmniejsza częstość poronień samoistnych i przedwczesnych. Badacze planują podawanie leku/placebo tylko przez cały okres ciąży.

Dawka będzie wynosić 50 mcg dziennie.