妊娠 SLE 患者的左旋甲状腺素

目的：研究人员假设左旋甲状腺素可减少流产和早产。

研究人员将比较左旋甲状腺素与安慰剂，以确定其对患有自身免疫性甲状腺疾病的孕妇的影响。

背景：过去二十年见证了新研究的爆炸式增长，这些研究记录了甲状腺疾病对妊娠和产后期的有害影响，涉及流产、早产、未出生婴儿的智商 (IQ) 和母亲的健康产后。 甲状腺功能正常女性的亚临床甲状腺功能减退症和甲状腺抗体阳性都与流产和早产有关。 .即使是甲状腺功能的轻微扰动也与未出生婴儿的智商下降和神经发育受损有关。 大约 5% 的孕妇患有甲状腺疾病（亚临床或显性甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症）。 一项在轻度碘缺乏地区进行的前瞻性研究表明，在甲状腺功能正常的甲状腺抗体阳性妇女中使用左旋甲状腺素干预妊娠可显着降低自发性流产和早产的发生率。

系统性红斑狼疮也被证明会对怀孕产生负面影响。 患有系统性红斑狼疮 (SLE) 的女性流产和早产率增加，特别是在活动性系统性红斑狼疮和抗磷脂抗体的情况下。 患有系统性红斑狼疮的妇女的后代患心脏传导阻滞的风险增加，并且更频繁地需要新生儿重症监护病房护理。 此外，患有系统性红斑狼疮 (SLE) 的孕妇死亡率增加。 患有系统性红斑狼疮 (SLE) 的女性患甲状腺功能减退症和自身免疫性甲状腺疾病（AITD，定义为存在甲状腺抗体，伴有或不伴有甲状腺功能障碍）的几率也有所增加。 在最近一项通过问卷调查进行的病例对照研究中，Yuen 等人记录了甲状腺疾病在系统性红斑狼疮 (SLE) 女性中的患病率为 21%，而对照组为 10% (p=0.02)。

早产 (PTD) 定义为妊娠 37 周前出生，是美国新生儿死亡率和发病率的主要原因。 尽管公共卫生努力降低早产 (PTD) 的患病率，但患病率已从 1996 年的 11% 增加到 2007 年的 12.7%，每年的社会成本超过 260 亿美元。 为了影响早产的社会影响，外科医生将早产的患病率降低到 7.6% 作为 2010 年健康人群的目标。 尽管存在早产的风险因素，但大多数女性没有已知的风险因素。 最近，甲状腺功能减退症和自身免疫性甲状腺疾病也与早产有关。

鉴于在患有甲状腺疾病的孕妇中记录的不良结果患病率增加，以及患有系统性红斑狼疮的女性甲状腺功能减退症和自身免疫性甲状腺疾病的患病率增加，研究人员之前评估了患有系统性红斑狼疮的女性在怀孕期间和产后的甲状腺疾病患病率红斑，以及妊娠结局。 研究人员确定，自身免疫性甲状腺疾病与霍普金斯狼疮队列中的早产和流产有关。 这导致了这项申请开始了左旋甲状腺素在系统性红斑狼疮妊娠期自身免疫性甲状腺疾病中的随机临床试验。

初步数据：

甲状腺抗体阳性的患病率为 31.5%。 早产与系统性红斑狼疮中的自身免疫性甲状腺疾病密切相关 (p=0.002)。 研究人员发现：1) 高比例的女性 (13%) 在怀孕前接受甲状腺激素替代治疗，2) 高比例的女性 (10.9%) 在怀孕期间出现过之前未确诊的亚临床甲状腺功能减退症，3) 14% 的女性女性患产后甲状腺炎，4) 怀孕期间的抗体阳性不能预测产后甲状腺炎的发生，以及 5) 与没有甲状腺疾病的女性相比，患有甲状腺疾病的女性早产率显着增加。 总体而言，患有系统性红斑狼疮的女性在怀孕前接受左旋甲状腺素治疗甲状腺疾病、在怀孕期间被诊断患有甲状腺疾病或发生产后甲状腺炎的百分比为 37.9%。 人口统计学、实验室、药物使用或疾病活动指数数据均未影响自身免疫性甲状腺疾病与不良妊娠结局的关联。

意义：

在我们之前的研究中，与未患甲状腺疾病的女性相比，在产前、产中或产后诊断出患有甲状腺疾病的系统性红斑狼疮女性早产率显着增加。 我们的结果不受泼尼松给药剂量或心磷脂抗体滴度的影响。 此外，患有甲状腺疾病的系统性红斑狼疮妇女的早产率增加并非继发于系统性红斑狼疮活动，因为在患有或不患有甲状腺的系统性红斑狼疮妇女中，医师总体评估评分和系统性红斑狼疮疾病活动指数相似疾病。 这些结果与越来越多的证据表明，甲状腺疾病（甲状腺功能减退症和甲状腺功能正常的女性自身免疫性甲状腺抗体）与早产有关。

总之，患有系统性红斑狼疮的女性原发性甲状腺功能减退症、未确诊的亚临床甲状腺功能减退症和产后甲状腺炎的患病率很高。 总之，患有系统性红斑狼疮的孕妇中至少有三分之一属于这些类别之一。 自身免疫性甲状腺疾病与不良妊娠结局高度相关。

我们目前的申请将在美国地点开始左旋甲状腺素与安慰剂的试点试验，这些地点在系统性红斑狼疮和妊娠方面有着长期的兴趣记录。

研究程序 系统性红斑狼疮 (SLE) 将由美国风湿病学会 (ACR) 分类标准或系统性红斑狼疮国际合作诊所修订的美国风湿病学会标准定义。 已经服用左旋甲状腺素的系统性红斑狼疮 (SLE) 患者和被发现需要左旋甲状腺素的甲状腺功能减退症患者将被排除在外。

具有自身免疫性甲状腺抗体且知情同意的妊娠系统性红斑狼疮患者将被随机分配至左旋甲状腺素 (50mcg) 与安慰剂组。

结果测量将遵循妊娠结果预测因子：抗磷脂抗体综合征 (APS) 和系统性红斑狼疮 (SLE) (PROMISSE) 研究中的生物标志物。 结果将是不良妊娠结局（早产、流产或死产）。

终点是 Promise 研究定义的不良妊娠结局

复合终点定义为以下一个或多个事件的发生：

1. 妊娠 12 周后发生不明原因的胎儿死亡
2. 新生儿出院前死亡和早产并发症
3. 由于妊娠高血压、先兆子痫-子痫或胎盘功能不全而导致妊娠 36 周前早产的指征
4. 宫内生长受限 (IUGR) 将在约翰霍普金斯医院、关节疾病医院（Jill Buyon M.D.）、俄克拉荷马医学研究基金会（Joan Merrill M.D.）、芝加哥大学（Tammy Utset M.D.、M.P.H.）杜克大学医学中心（Megan Clowse M.D., M.P.H) 和斯坦福大学 (Eliza F. Chakravarty, M.D.)。 犹他大学的 D. Ware Branch 博士将担任裁决结果的妇科顾问。

TSH 测试将使用 Ultrasensitive hTSH II 方法在 AbbottAxsym 上进行。 （雅培诊断公司，伊利诺伊州雅培公园。） 这是一种微粒酶免疫测定 (MEIA) 方法。 Axsym Ultrasensitive hTSH II 的分析灵敏度为 0.03 uIU/mL。 批内变异系数 (CV) 为 4.35%，批间变异系数 (CV) 为 5.73%。 孕早期 TSH 大于 2.5 μU/ml，或孕中期或晚期大于 3.0 μU/ml 被认为是异常的。 Glinoer 等人证明，18% 没有甲状腺疾病的女性的促甲状腺激素 (TSH) 受到抑制。 因此，在我们之前的研究中，TSH 值低于 0.3 μU/ml 不会被视为怀孕期间的异常，除非它发生在妊娠第 20 周之后。

血清甲状腺球蛋白抗体 (Tg-Ab) 和甲状腺过氧化物酶抗体 (TPO-Ab) ，也是研究测试，将通过酶联免疫吸附测定法进行测量（KRONUS KalibreTM 甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体 ELISA 试剂盒将由 KRONUS 公司友情提供，博伊西，爱达荷州）。 高于 3 U/mL 的血清抗 Tg 水平被认为是阳性，高于 2 U/mL 的抗 TPO 水平被认为是阳性。

研究参与者所需的研究持续时间和研究访问次数：

研究持续时间为筛选后长达 36 周的妊娠期。 患者将每月使用为 PROMISSE（妊娠结局预测因子：抗磷脂抗体综合征 (APS) 和系统性红斑狼疮 (SLE) 中的生物标志物）研究制定的公认临床指南进行检查，这是一项美国国立卫生研究院资助的前瞻性研究抗磷脂抗体在妊娠中的作用。 每次孕期访视时，都会记录干性红斑狼疮妊娠疾病活动指数（SLEPDAI）、医生整体评估、血压、尿蛋白与肌酐比值、补体 3 (C3)、补体 4 (C4) 和抗双链 DNA . 抗心磷脂和狼疮抗凝物将被记录为护理标准的一部分。 所有女性的风湿病学家和产科医生都会跟进。

计划报告意外问题或研究偏差。 数据安全监控委员会将每月审查所有不良事件。 所有严重的不良事件都将根据联邦和 JHM-IRB 的治疗失败定义或参与者移除标准的规定进行报告。 治疗失败不适用。

1. 对左旋甲状腺素有过敏反应的系统性红斑狼疮 (SLE) 患者。
2. 未能遵守研究说明的患者。
3. 发生中度至重度不良事件的患者。
4. 撤销同意。
5. 患有临床甲状腺功能减退症、促甲状腺激素升高或临床甲状腺功能亢进症的患者

5. 纳入/排除标准纳入标准所有系统性红斑狼疮（SLE）孕妇（年龄18-45岁）妊娠14周前，自身免疫性甲状腺抗体阳性排除标准

• 已经服用左旋甲状腺素的系统性红斑狼疮 (SLE) 患者。
• 那些被发现患有甲状腺功能减退症的患者需要将左旋甲状腺素作为标准治疗的一部分 6。药物/物质/设备 在一项前瞻性研究中，Negro 等人。 al 已经证明，给予具有抗甲状腺抗体的女性甲状腺素可显着降低自发性流产和早产的发生率。 研究人员计划仅在怀孕期间服用药物/安慰剂。

剂量为每天 50 微克。