Levothyroxin bei schwangeren SLE-Patienten

Ziele: Die Forscher nehmen an, dass Levothyroxin Fehlgeburten und Frühgeburten verringert.

Die Forscher werden Levothyroxin mit Placebo vergleichen, um die Wirkungen auf schwangere Frauen mit autoimmuner Schilddrüsenerkrankung zu bestimmen.

Hintergrund: In den letzten zwei Jahrzehnten gab es eine Explosion neuer Forschungsergebnisse, die die schädlichen Auswirkungen einer Schilddrüsenerkrankung auf die Schwangerschaft und die Zeit nach der Geburt in Bezug auf Fehlgeburten, Frühgeburten, den Intelligenzquotienten (IQ) des ungeborenen Kindes und die Gesundheit der Mutter dokumentierten nach der Geburt . Sowohl subklinische Hypothyreose als auch Schilddrüsen-Antikörper-Positivität bei euthyreoten Frauen wurden mit Fehlgeburten und Frühgeburten in Verbindung gebracht. .Selbst geringfügige Störungen der Schilddrüsenfunktion wurden mit verringerten Intelligenzquotienten und einer beeinträchtigten neurologischen Entwicklung des ungeborenen Kindes in Verbindung gebracht. Etwa 5 % aller schwangeren Frauen haben eine Schilddrüsenerkrankung (entweder subklinische oder offenkundige Hypothyreose oder Hyperthyreose). Eine Intervention in der Schwangerschaft mit Levothyroxin bei euthyreoten Schilddrüsen-Antikörper-positiven Frauen hat in einer prospektiven Studie gezeigt, die in einem Gebiet mit leichtem Jodmangel durchgeführt wurde, um die Rate sowohl spontaner Fehlgeburten als auch Frühgeburten signifikant zu senken .

Es wurde auch dokumentiert, dass SLE die Schwangerschaft negativ beeinflusst. Frauen mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) haben erhöhte Raten von Fehlgeburten und Frühgeburten, insbesondere bei aktivem systemischem Lupus erythematodes und Antiphospholipid-Antikörpern. Die Nachkommen von Frauen mit systemischem Lupus erythematodes haben ein erhöhtes Risiko für einen Herzblock und müssen häufiger auf der Neugeborenen-Intensivstation behandelt werden. Darüber hinaus weisen schwangere Frauen mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) erhöhte Sterblichkeitsraten auf. Frauen mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) haben auch erhöhte Raten von Hypothyreose und autoimmuner Schilddrüsenerkrankung (AITD, definiert als das Vorhandensein von Schilddrüsenantikörpern mit oder ohne Schilddrüsenfunktionsstörung). In einer kürzlich durchgeführten Fall-Kontroll-Studie mit Fragebogen dokumentierten Yuen et al. eine Prävalenz von Schilddrüsenerkrankungen bei Frauen mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) von 21 % im Vergleich zu 10 % bei Kontrollen (p = 0,02).

Frühgeburten (PTD), definiert als Geburten vor der 37. Schwangerschaftswoche, sind die Hauptursache für die Sterblichkeit und Morbidität von Neugeborenen in den Vereinigten Staaten. Trotz Bemühungen des öffentlichen Gesundheitswesens, die Prävalenz der Frühgeburtlichkeit (PTD) zu verringern, ist die Prävalenz von 11 % im Jahr 1996 auf 12,7 % im Jahr 2007 gestiegen, mit jährlichen gesellschaftlichen Kosten von über 26 Milliarden Dollar. In einem Versuch, die gesellschaftlichen Auswirkungen von Frühgeburten zu beeinflussen, hat der Surgeon General die Senkung der Prävalenz von Frühgeburten auf 7,6 % zum Ziel von Healthy People 2010 gemacht. Obwohl Risikofaktoren für eine Frühgeburt bestehen, sind bei der Mehrheit der Frauen keine Risikofaktoren bekannt. Vor kurzem wurden auch Hypothyreose und Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse mit Frühgeburten in Verbindung gebracht.

Angesichts der bei schwangeren Frauen mit Schilddrüsenerkrankungen dokumentierten erhöhten Prävalenz negativer Ergebnisse und der erhöhten Raten von Hypothyreose und autoimmuner Schilddrüsenerkrankung bei Frauen mit systemischem Lupus erythematodes haben die Forscher zuvor die Prävalenz von Schilddrüsenerkrankungen während der Schwangerschaft und nach der Geburt bei Frauen mit systemischem Lupus bewertet erythematodes sowie Schwangerschaftsausgang. Die Forscher stellten fest, dass eine autoimmune Schilddrüsenerkrankung sowohl mit Frühgeburten als auch mit Fehlgeburten in der Hopkins-Lupus-Kohorte assoziiert war. Dies hat zu diesem Antrag geführt, eine randomisierte klinische Pilotstudie mit Levothyroxin bei autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen in der Schwangerschaft mit systemischem Lupus erythematodes zu beginnen.

Vorläufige Daten:

Die Prävalenz positiver Schilddrüsen-Antikörper betrug 31,5 %. Bei systemischem Lupus erythematodes war eine Frühgeburt stark mit einer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse assoziiert (p = 0,002). Die Forscher fanden heraus: 1) ein hoher Prozentsatz der Frauen (13 %) erhielt vor der Schwangerschaft eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie, 2) ein hoher Prozentsatz der Frauen (10,9 %) zeigte während der Schwangerschaft eine zuvor nicht diagnostizierte subklinische Hypothyreose, 3) 14 % davon Frauen entwickelten eine postpartale Thyreoiditis, 4) Antikörper-Positivität während der Schwangerschaft war nicht prädiktiv für das Auftreten einer postpartalen Thyreoiditis, und 5) Frauen mit Schilddrüsenerkrankungen hatten einen dramatischen Anstieg der Prävalenz von Frühgeburten im Vergleich zu Frauen, die keine Schilddrüsenerkrankung hatten. Insgesamt betrug der Prozentsatz der Frauen mit systemischem Lupus erythematodes, die entweder vor der Schwangerschaft eine mit Levothyroxin behandelte Schilddrüsenerkrankung hatten, bei denen während der Schwangerschaft eine Schilddrüsenerkrankung diagnostiziert wurde oder die eine postpartale Thyreoiditis entwickelten, 37,9 %. Keine der demografischen, Labor-, Medikamenteneinnahme- oder Krankheitsaktivitätsindexdaten beeinflusste die Assoziation einer autoimmunen Schilddrüsenerkrankung mit einem ungünstigen Schwangerschaftsausgang.

Bedeutung:

In unserer vorherigen Studie war die Frühgeburtlichkeit in der Gruppe der Frauen mit systemischem Lupus erythematodes, bei denen eine Schilddrüsenerkrankung entweder vor, während oder in der Zeit nach der Geburt diagnostiziert wurde, deutlich erhöht, verglichen mit der Gruppe der Frauen, die keine Schilddrüsenerkrankung hatten. Unsere Ergebnisse wurden nicht durch die verabreichte Prednison-Dosierung oder den Cardiolipin-Antikörpertiter beeinflusst. Darüber hinaus war die erhöhte Rate an Frühgeburten bei den Frauen mit systemischem Lupus erythematodes und Schilddrüsenerkrankung nicht sekundär zur Aktivität des systemischen Lupus erythematodes, da der Physician Global Assessment Score und der Krankheitsaktivitätsindex des systemischen Lupus erythematodes bei Frauen mit systemischem Lupus erythematodes mit oder ohne Schilddrüse ähnlich waren Krankheit. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit einer wachsenden Zahl von Beweisen, die Schilddrüsenerkrankungen, sowohl Hypothyreose als auch autoimmune Schilddrüsenantikörper bei euthyreoten Frauen, mit Frühgeburten in Verbindung bringen.

Zusammenfassend haben Frauen mit systemischem Lupus erythematodes eine hohe Prävalenz von primärer Hypothyreose, nicht diagnostizierter subklinischer Hypothyreose und postpartaler Thyreoiditis. Insgesamt fällt mindestens eine von drei schwangeren Frauen mit systemischem Lupus erythematodes in eine dieser Kategorien. Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse sind in hohem Maße mit ungünstigen Schwangerschaftsergebnissen assoziiert.

Unser aktueller Antrag wird eine Pilotstudie mit Levothyroxin im Vergleich zu Placebo an Standorten in den Vereinigten Staaten mit langjährigem Interesse an systemischem Lupus erythematodes und Schwangerschaft starten.

Studienverfahren Systemischer Lupus erythematodes (SLE) wird durch die Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) oder durch die überarbeiteten Kriterien des American College of Rheumatology der Systemic Lupus International Collaborative Clinics definiert. Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE), die bereits Levothyroxin einnehmen, und Patienten, bei denen eine Hypothyreose festgestellt wurde und die Levothyroxin benötigen, werden ausgeschlossen.

Schwangere Patienten mit systemischem Lupus erythematodes mit Autoimmun-Schilddrüsenantikörpern, die nach Aufklärung ihr Einverständnis geben, werden randomisiert Levothyroxin (50 mcg) versus Placebo zugeteilt.

Die Ergebnismessungen folgen denen, die in der Studie „Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) and Systemic Lupus Erythematosus (SLE)“ (PROMISSE) verwendet wurden. Das Ergebnis wird ein ungünstiger Schwangerschaftsausgang sein (Frühgeburt, Fehlgeburt oder Totgeburt).

Der Endpunkt ist ein unerwünschter Schwangerschaftsausgang, wie in der Promisse-Studie definiert

Der zusammengesetzte Endpunkt, definiert als das Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Ereignisse:

1. Ansonsten ungeklärter fetaler Tod nach der 12. Schwangerschaftswoche
2. Tod des Neugeborenen vor der Entlassung aus dem Krankenhaus und aufgrund von Komplikationen der Frühgeburtlichkeit
3. Indizierte Frühgeburt vor der 36. Schwangerschaftswoche wegen Schwangerschaftshypertonie, Präeklampsie-Eklampsie oder Plazentainsuffizienz
4. Intrauterine Wachstumsrestriktion (IUGR) Die Einschreibung erfolgt am Johns Hopkins Hospital, Hospital for Joint Diseases (Jill Buyon M.D.) Oklahoma Medical Research Foundation (Joan Merrill M.D.), University of Chicago (Tammy Utset M.D., M.P.H.) Duke University Medical Center (Megan Clowse M.D., M.P.H) und der Stanford University (Eliza F. Chakravarty, M.D.). Dr. D. Ware Branch an der University of Utah wird als gynäkologischer Berater die Ergebnisse beurteilen.

TSH-Tests werden mit der ultrasensitiven hTSH II-Methode auf einem AbbottAxsym durchgeführt. (Abbott Diagnostics, Abbott Park, Illinois.) Dies ist ein Microparticle Enzyme Immunoassay (MEIA)-Verfahren. Die analytische Sensitivität des Axsym Ultrasensitive hTSH II beträgt 0,03 uIU/mL. Der Intraassay-Variationskoeffizient (CV) beträgt 4,35 % und der Interassay-Variationskoeffizient (CV) beträgt 5,73 %. Ein TSH-Wert von mehr als 2,5 μU/ml im ersten Trimenon oder mehr als 3,0 μU/ml im zweiten oder dritten Trimenon wurde als abnormal angesehen. Glinoer et al. haben gezeigt, dass 18 % der Frauen ohne Schilddrüsenerkrankung ein unterdrücktes Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) haben. Daher wurden in unserer vorherigen Studie TSH-Werte unter 0,3 μU/ml während der Schwangerschaft nicht als abnormal angesehen, es sei denn, sie traten nach der 20. Schwangerschaftswoche auf.

Serum-Thyreoglobulin-Antikörper (Tg-Ab) und Schilddrüsenperoxidase-Antikörper (TPO-Ab), ebenfalls Forschungstest, werden mit einem enzymgebundenen Immunosorbent-Assay gemessen (KRONUS KalibreTM Thyreoglobulin-Antikörper- und Thyroidperoxidase-Antikörper-ELISA-Kits werden freundlicherweise von KRONUS Corp. zur Verfügung gestellt, Boise, ID). Serum-Anti-Tg-Spiegel über 3 U/ml wurden als positiv angesehen und Anti-TPO-Spiegel über 2 U/ml werden als positiv betrachtet.

Studiendauer und Anzahl der erforderlichen Studienaufenthalte der Forschungsteilnehmer:

Die Studiendauer beträgt bis zu 36 Schwangerschaftswochen nach dem Screening. Die Patientin wird monatlich unter Anwendung der akzeptierten klinischen Richtlinien untersucht, die für die PROMISSE-Studie (Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Anti-Phospholipid Antibody Syndrome (APS) and Systemic Lupus Erythematosus (SLE)) entwickelt wurden, eine vom National Institute of Health finanzierte prospektive Studie von die Rolle der Antiphospholipid-Antikörper in der Schwangerschaft. Bei jedem Schwangerschaftsbesuch werden der Stemic Lupus Erythematosus Pregnancy Disease Activity Index (SLEPDAI), die allgemeine Beurteilung durch den Arzt, der Blutdruck, das Verhältnis von Protein zu Kreatinin im Urin, Komplement 3 (C3), Komplement 4 (C4) und Anti-Doppelstrang-DNA aufgezeichnet . Anticardiolipin und Lupus-Antikoagulans werden als Teil der Standardbehandlung erfasst. Alle Frauen werden sowohl von ihrem Rheumatologen als auch von ihrem Geburtshelfer begleitet.

Planen Sie die Meldung unerwarteter Probleme oder Studienabweichungen ein. Das Data Safety Monitoring Committee wird alle unerwünschten Ereignisse monatlich überprüfen. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse werden gemäß den Bundes- und JHM-IRB-Vorschriften gemeldet Definition der Kriterien für Behandlungsversagen oder Teilnehmerausschluss. Behandlungsversagen gilt nicht.

1. Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE), bei denen eine allergische Reaktion auf Levolevothyroxin auftritt.
2. Patienten, die sich nicht an die Studienanweisungen halten.
3. Patienten, die mittlere bis schwere Nebenwirkungen entwickeln.
4. Widerruf der Einwilligung.
5. Ein Patient mit klinischer Hypothyreose, erhöhtem Schilddrüsen-stimulierendem Hormon oder klinischer Hyperthyreose

5. Einschluss-/Ausschlusskriterien Einschlusskriterien Alle schwangeren Frauen mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) (im Alter von 18–45 Jahren) vor der 14. Schwangerschaftswoche mit autoimmunen Schilddrüsenantikörpern Ausschlusskriterien

• Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE), die bereits mit Levothyroxin behandelt werden.
• Diejenigen Patienten, bei denen eine Schilddrüsenunterfunktion festgestellt wurde und die Levothyroxin als Teil der Standardbehandlung benötigen. 6. Arzneimittel/Substanzen/Geräte In einer prospektiven Studie wurden Negro et. al. haben gezeigt, dass Thyroxin, das Frauen mit Antithyreoid-Antikörpern verabreicht wurde, die Rate sowohl spontaner Fehlgeburten als auch Frühgeburten signifikant verringerte. Die Prüfärzte planen, das Medikament/Placebo nur für die Dauer der Schwangerschaft zu verabreichen.

Die Dosis beträgt 50 mcg täglich.