乳癌患者におけるハイドロクロロキンを使用したオートファジー阻害

さまざまなストレスに応答して、細胞はオートファジーと呼ばれる「自食」のプロセスを開始できます。 これにより、細胞の構成要素は、オートファゴソームと呼ばれる特定のリソソームを介して異化的に消化され、一時的な生存メカニズムとして機能するエネルギーやその他の必要な要素を細胞に提供します (Chen et al. 2010)。

オートファジーによって回避できる 2 つの主要なストレッサーは、がんの進行と治療への感受性にとって重要です。

1. 細胞は、化学療法または内分泌療法などの細胞傷害性治療にオートファジーで応答することができ、それによって治療の不感受性につながります (Kondo et al. 2005; Chen et al. 2010)。
2. 細胞は、オートファジーを使用して重度の低酸素に耐えることができ (Rouschop et al. 2010)、低酸素細胞自体は、化学療法、内分泌療法、および放射線療法に抵抗性です。

したがって、腫瘍細胞は、一時的な最後の生存メカニズムを開始することにより、治療によって誘導される細胞死を回避します。 この経路の阻害は、さまざまながん治療レジメンの感作、またはそうでなければ放射線療法に抵抗性である腫瘍関連低酸素細胞の特定の細胞死につながる可能性があります。 クロロキン (CQ)、N'-(7-クロロキノリン-4-イル)-N,N-ジエチル-ペンタン-1,4-ジアミンは、1934 年に発見され、効果的で安全な抗マラリア薬として広く使用されてきました。 1947年以来の抗リウマチ剤。 その後、CQ は、電離放射線や化学療法などの細胞傷害性がん治療の増感剤として再発見されましたが、この背後にある正確なメカニズムはほとんど不明のままです (Solomon and Lee 2009)。 最近では、CQ がリソソーム小胞に蓄積するため、CQ がオートファジー小胞クリアランスの障害によってオートファジーのプロセスを阻害することが発見されました。 これは現在、CQまたはその類似体の1つを使用して、他の細胞毒性治療への添加物としてオートファジー経路を阻害できることを提案する研究者につながっています. ハイドロクロロキン (HCQ、プラケニル) は、抗マラリア薬および抗リウマチ薬として長い間使用されてきた CQ よりも副作用の少ない CQ 誘導体です。 高用量で長期間安全に使用できます。 CQ と HCQ はどちらも、神経膠芽腫、小細胞および非小細胞肺癌、乳癌、前立腺癌、黒色腫、腎細胞癌、および膵臓癌の臨床試験で調査中です (レビューについては、Solomon and Lee 2009 および Chen et al. 2010)。

ただし、腫瘍組織、オートファジー、および/または酸素化に対するHCQの効果は、in vivoでのヒト患者ではまだ研究されていません。

このパイロット研究では、乳がん組織に対するHCQの効果を調査する予定です。 この目的のために、AFTER 研究 (AMO 2010/312) への参加についてインフォームド コンセントを与えたが、組織生検で ER/PgR 陰性であることが判明したため含まれていない乳がん患者は、800 mg を 1 回服用するよう求められます。 、その後、手術まで 2 ～ 3 週間、400 mg/日の HCQ を服用します。 HCQ を使用した治療前後の組織特性を比較し、免疫組織化学を使用して低酸素症とオートファジーの両方のマーカーへの影響を調べます。 低酸素領域のHCQ腫瘍細胞での治療後、生存できなくなり、生存可能な低酸素細胞の数が減少し、壊死の量が増加すると予想されます。 このパイロット研究は、乳がんの治療感受性に対するオートファジー阻害の影響に関する将来の研究の原理の証明として役立ちます